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钙化防护 一文读懂 | 钙化防护防治的最新进展

来源:网络 2021年05月29日 01:11   作者:fashion 钙化防御 患者 皮肤

钙化防护(Calciphylaxis)是以皮下脂肪安排层及真皮层小血管的血管钙化阻塞为临床特色的一类罕见可是却能够要挟生命的疾病,能够导致剧烈痛苦及缺血性皮肤坏死改动。一旦钙化防护确诊树立,患者的预后非常差(生计时刻根本小于 1 年)。

钙化防护首要影响终晚期肾脏病(ESRD)患者,且一向未得到临床满足注重;ESRD 患者存在很高份额的骨外钙化问题,尽管这些骨外钙化大部分都不是钙化防护,可是钙化防护不能被简略的看作是 ESRD 患者一般的血管钙化。

钙化防护在急性肾损害(AKI)、前期的缓慢肾脏病(CKD)、肾移植患者或某些肾功用正常的患者中也能够呈现,因而「钙化防护 」比之前的称谓「钙化性尿毒症性小动脉病 」 愈加合适。

来自美国麻省总院肾脏病科的 Sagar U.Nigwekar  教授等对现在该病的临床体现、确诊、病理生理机制、医治及多学科协作办理展开了深化的总述,文章发表于 5 月 3 日的新英格兰医学杂志。

临床体现

钙化防护能够导致痛性皮肤病变(图 1A 到 1 H),躯体痛苦能够先于皮肤病变的呈现。尽管初期痛苦程度纷歧,可是剧烈痛苦且伴触觉过敏仍是其首要的临床特色。该病的初期皮肤体现包含皮肤硬化、斑块、结节、网状青斑或紫癜,皮肤色泽变暗提示皮肤坏死性病变行将呈现。

图 1 钙化防护的临床体现、印象学及安排学特征

由于皮肤细小动脉只能供给 1-3 cm 的扇形区域,因而钙化防护常常体现为皮肤上的漏斗形的网格状红斑 (图 1C) 或网状青斑;患者多变现为多发双侧皮革样纹路的皮肤改动。初期的皮肤病变很快就能够发展到发出恶臭味的星型溃疡伴焦痂构成的病变。

因钙化防护皮肤伤口病变导致的菌血症是钙化防护患者最首要的逝世原因。挨近 50% 的钙化防护患者是卧床不起或者是轮椅举动的患者,超越 70% 的患者由于严峻的皮肤溃疡需求住院医治。持续性的痛苦、厌食、失眠及郁闷都愈加恶化了钙化防护患者的日子质量。

钙化防护的患者还能够在印象学上看见显着的骨外钙化 (图 1I 及 1J)。别的,皮肤外的血管钙化能够导致消化道出血、视力妨碍、骨骼肌病变等疾病,因而也需求满足注重。

临床分类

钙化防护能够分为尿毒症性(ESRD 患者)及非尿毒症性(肾功用正常或前期 CKD 患者患者);依据皮损部位分为中心型(累及腹部及大腿等中心部位皮肤)或外周型(累及外周皮损:大多限制在外周的脂肪安排层)。别的皮损纷歧定都体现为皮肤溃疡(前期能够体现为非溃疡型皮损,晚期多体现为溃疡型皮损)。

透析与非透析患者在钙化防护的皮损体现上并无差异,ESRD 患者中 70% 至 80% 的患者为中心型皮损病变,而非 ESRD 患者中这一份额约占 50%。非 ESRD 的钙化防护患者的预后(1 年逝世率 25%-45%)要比 ESRD 的钙化防护患者预后(1 年逝世率 45%-80%)好,这种现象或许与 ESRD 患者存在更多的并发症及合并症相关。

中心型钙化防护的患者在高 BMI 指数、女人患者中更常见,且比外周型逝世率高。存在溃疡性病变的钙化防护患者预后差,此类患者 6 个月的生计率低至 20%。

安排病理学改动

钙化防护的典型安排病理学改动 (图 1K 及 1L) 包含皮下脂肪安排及真皮层小血管的钙化、血管内膜纤维增生及微血管血栓构成;常常伴表皮及脂肪安排坏死、真皮表皮别离、脂膜炎、真皮内皮细胞增殖及血管外钙化。

劳累微血管的均匀直径为 100 μm (40 至 600um). 钙化病变成分首要包含钙及磷,二者份额是 1.7:1,这与羟磷灰石中二者的份额根本相同 。

流行病学

钙化防护在全球规模内均有报导,在德国及日本透析患者中其发病率分别为 4/10,000 及 1/10,000,可是在美国透析患者人群中其估测的发病率约为 35/10,000,且呈现逐步添加的趋势。

关于从开端透析到呈现钙化防护的时刻距离问题,不同国家的研讨成果不同较大,其规模能够从 30 月(美国及德国)到 105 月(日本)。

尽管机制不详,可是现在调查到腹膜透析的患者呈现钙化防护的几率比血液透析患者更高。肾移植患者及前期 CKD 患者钙化防护的发作率现在暂无相关数据。

文献报导钙化防护的发病年龄在 50~70 岁,很少有儿童患者。60-70% 的钙化防护患者为女人。美国针对血透患者的一项包含 1030 例钙化防护患者的临床研讨标明,49% 的患者为高加索人种,28% 为黑人,这一种族散布份额与美国透析患者人种散布根本共同。


钙化防护的风险要素

表 1 列举了钙化防护的风险要素,这其间包含肥壮、糖尿病、女人、透析时刻超越 2 年等要素;肥壮及糖尿病也对错 ESRD 患者呈现钙化防护的风险要素。

透析患者的血磷及血钙水平升高使得透析患者发作钙化防护的风险添加;透析患者开端透析时高 PTH 水平、非 ESRD 患者伴原发性甲状旁腺功用亢进或运用重组 PTH 医治的患者发作钙化防护的几率均显着添加。

不过,有研讨发现关于透析后呈现钙化防护的患者,约 45% 的 PTH 水平低于引荐的靶目标值,这些研讨提示咱们过量运用钙剂及活性维生素 D 制剂导致 PTH 按捺剂无动力骨病呈现后可加剧骨外钙化堆积。

作为调理血磷水平的一种内排泄激素,纤维母细胞生长因子 23 (FGF-23) 在 ESRD 及钙化防护患者中均是添加的,可是 FGF-23 关于血管钙化的效果现在存在争议。

不同的研讨标明,ESRD 患者中,华法林的运用能够使得钙化防护的发作率添加 3 到 13 倍。ESRD 呈现钙化防护的患者中约 40% 到 50% 的患者承受华法林的医治,这一份额在非 ESRD 的患者中为 25%;华法林的运用也添加了钙化防护患者的逝世风险。关于 ESRD 呈现钙化防护的患者,即便没有运用华法林钠,因吸收不良等原因导致的维生素 K 水平低下见于 80% 的患者。

表 1 钙化防护的风险要素

终晚期肾病(ESRD)

碱性磷酸酶升高

铝露出

女人

维生素 K 血缺少

皮肤伤口(如重复皮下打针)

肥壮

肝胆疾病

重复发作低血压

糖尿病

血栓构成倾向

体重快速减轻

高钙血症

本身免疫性疾病

露出于紫外线

高磷血症

低白蛋白血症

POEMS 归纳征

高 PTH 血症(原发或继发)

搬运癌

药物

(华法林、钙剂、维生素 D、铁、重组 PTH)

无动力骨病

基因多态性

(如   rs4431401 及 rs9444348)

许多患者存在 1 种或多种钙化防护的风险因却并没有发作钙化防护,因而诱发工作或许关于具有风险要素患者发作钙化防护起到重要效果。大鼠的动物试验标明运用 PTH 提取物、高剂量活性维生素 D、高磷饮食、肾毒性药物干涉等处理办法导致皮肤呈钙化高敏状况后,再予伤口或金属打针器打针后导致皮肤钙化显着添加。现在有数例病例陈述指出重复皮下针刺导致的皮肤损害诱发存在风险要素的患者呈现钙化防护。可是,关于大部分钙化防护的患者并未发现显着的触发工作。

病理生理机制

现在关于钙化防护的病理生理机制并不彻底清楚,安排学研讨标明钙化狭隘的细小动脉导致缓慢缺血,进一步导致内皮细胞损害及增殖、血管内微血栓构成,终究导致血管狭隘阻塞。

不论患者体内是否存在高凝状况,部分的促凝状况导致部分血管内血栓构成风险添加。

钙化防护呈现微血管的钙化很或许是细胞介导的钙化促发及按捺要素失衡所造成的(图 2)。钙化按捺因子缺少会导致钙磷堆积添加。机制 G1a 蛋白 (MGP) 是一种由血管平滑肌及内皮细胞发作的细胞外基质,羧化 MGP 是潜在的的血管钙化按捺因子,这种羧化效果依赖于维生素 K。羧化 MGP 的缺少会加快老鼠的自发性动脉钙化。

人类的钙化防护是以皮肤安排及外周循环的羧化 MGP 的相对削减为特色,循环中的羧化 MGP 削减提示更广泛的皮损病变及溃疡构成的或许性。羧化 MGP 除了作为直接的钙化按捺因子,还能够按捺骨构成蛋白 2(BMP-2)及等骨构成蛋白 4(BMP-4)等促钙化因子。像图 2 中指出的相同,羧化 MGP 缺少或可促进皮肤安排高表达 BMP-2 及 BMP-4 及促进骨转化(RUNX2 表达添加)。

图 2 钙化防护的病理生理机制

胎球蛋白 A 是别的一种钙化按捺因子,其参加构成能够转运矿物质纳米晶体的 calciprotein 颗粒 (CPP);CKD 等缓慢炎症状况会导致胎球蛋白 A 表达下调。钙化防护患者的外周血循环中存在显着的 CPP 颗粒添加,提示存在严峻的功用性的胎球蛋白 A 取法。

基因在钙化防护的构成中液起到重要效果。以焦磷酸盐的代谢为例,焦磷酸盐是一种重要的钙化按捺因子,NT5E49 基因及编码外核苷酸焦磷酸酶及磷酸二酯酶的基因 (ENPP1) 骤变会导致到焦磷酸盐代谢通路反常,而导致人类动脉钙化的发作。别的,钙化防护患者中存在 NT5E(rs4431401 及 rs9444348) 多态性过表达的份额显着添加。给小鼠打针 ENPP1–Fc 交融蛋白或小分子 ENPP1 按捺剂可按捺小鼠心血管钙化,也提示此类办法在日后人类钙化防护医治中的潜在价值。

尽管主动脉、冠状动脉、股动脉的血管钙化在 ESRD 患者中很常见,可是皮肤细小血管的钙化导致钙化防护的状况仍是较为罕见。现在并不清楚钙化防护为何单单发作在皮肤微循环体系。该病首要累及皮下脂膜以及腹部及大腿,提示脂肪细胞或许参加了钙化防护的构成。露出于高磷环境可诱导老练脂肪细胞钙化,而且或许促进脂肪细胞通过开释脂肪因子等机制进一步导致血管平滑肌细胞的钙化。

作为一种潜在的脂肪因子,血管内皮生长因子 A(VEGF-A) 能够通过 BMP-4 信号途径发作促血管钙化效应。POEMS 归纳征 [注:即多发性周围神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内排泄妨碍(endocrinopathy)、M 蛋白(monoclonal protein)血症和皮肤病变(skin changes)归纳征] 以 VEGF-A 显着升高为其临床特征,钙化防护在 POEMS 归纳征中的发作率高达 4% 也从旁边面反映了 VEGF-A 的促血管钙化效应。别的,脂肪细胞还能够排泄上文说到的 MGP,可是钙化防护患者的 MGP 多是缺少或无效的,提示脂肪细胞排泄 MGP 或存在功用妨碍。 

跨学科归纳办理

现在有一些还没有被 FDA 同意的有用医治手法,可是这些医治均为调查性研讨或是个案报导缺少临床 RCT 研讨的证明。正是由于这个原因,现在有数个前瞻性研讨在进行中。尽管如此,根据专家一致,咱们仍引荐多学科专家(包含皮肤科、肾病科、养分科、痛苦科、平缓医学科、整形外科及伤口护理专家)协作归纳办理计划(图 3)。

确诊

临床置疑有助于钙化防护的前期确诊,血钙或血磷水平升高并不特异。近期一项德国钙化防护注册研讨数据成果标明透析患者相关的钙化防护患者中有 86% 的人其血钙水平正常或偏低,40% 的人血磷正常或偏低。别的好像表 2 所指出的许多疾病能够模仿钙化防护添加了确诊的难度。

表 2 钙化防护的辨别确诊                                                                                                       

华法林诱导的皮肤坏死

动脉粥样硬化性血管疾病

静脉瘀血性溃疡

蜂窝安排炎

胆固醇结晶栓塞

养分不良性钙质冷静症

青斑样血管病(Livedoid   vasculopathy)

肾源性体系性纤维化

草酸盐堆积

坏疽性脓皮病

爆发性紫癜

坏死性血管炎

Martorell 溃疡

这些辨别确诊能够通过一丝不苟的临床查看、化验室查看、安排病理学特征及印象学体现上辨别。

皮肤活检是确诊钙化防护的金规范,可是由于皮肤活检能够导致新的不愈合的溃疡及皮肤感染,因而其在钙化防护确诊中的实践价值仍存在争议。关于一个上覆黑色焦痂的痛性坏死性溃疡的 ESRD 患者,确诊钙化防护并不需求皮肤活检;可是关于非 ESRD 患者,假如存在前期不典型皮损改动而置疑钙化防护时,需求活泼完善皮肤活检。肢端、阴茎及感染部位是皮肤活检的忌讳部位或忌讳症。

细针穿刺比粗针或切除式标本更安全,可是深度有限且有或许对确诊无协助;有别的一种二次细针穿刺技能可在必定程度上处理这个问题:在榜首针细针穿刺的基础上,将第2次细针在榜首针的针孔地道上进入,因而能够在只要一个皮肤切断的前提下取得更深部的安排标本;选用这种二次细针穿刺技能就能够在皮损的活泼区域的边际带进行穿刺,因而防止在皮损中心或坏死区域穿刺而使得穿刺后感染及坏死加剧的风险大大减低。

对标本进行特别染色有助于确诊,比方 von Kossa 染色能够通过显现羟磷灰石中的磷成分有助于防止漏诊细小的钙化灶。关于 ESRD 的患者,需求留意除了钙化防护外,比如搬运性钙质冷静症及 Mönckeberg 动脉硬化也能够导致微血管钙化。

典型临床体现+下列体现可协助确诊钙化防护:点状钙化灶、毛细血管丛劳累、动脉内弹力膜劳累、外排泄腺腺周劳累,血管内膜纤维增生或血管内血栓构成。

尽管印象学查看(X 线查看及骨核素扫描等)并不在确诊钙化防护中引荐惯例运用,可是它们或可在病理不必定或活检无法进行时有助于钙化防护确诊的树立。在一个小样本的回忆性研讨中,X 平片上的网格样皮下钙化(图 1J)及骨扫描上软安排上异质性的示踪剂吸取添加均有很强的特异性。

镇痛及伤口处理

临床大夫首先要运用止痛剂来缓解钙化防护伴发的严峻痛苦。钙化防护的痛苦关于大剂量的阿片类或许没有反应,因而充沛的镇痛医治是件非常困难的工作,且会随同阿片类药物中毒的或许性。因而关于难治性痛苦的患者,或许需求一起运用加巴喷丁、氯胺酮或脊髓内麻醉药物。

伤口处理的首要意图是铲除渗出及坏死安排并防备感染构成。由于钙化防护患者的缺血安排基底部愈合很差,钙化防护的伤口处理多非常扎手;一起由于缺血安排基底部的痛苦特别显着导致清创显得非常困难,因而与整形外科医生及痛苦科协作会使得医治更为有用。

现在有回忆性性研讨标明外科清创患者的生计预后得到进步,可是需求留意的是能承受外科清创医治的患者多是更为年青的患者,因而或许导致生计成果发作偏移。关于感染伤口及大的伴有渗出的坏死病变引荐选用外科清创及负压伤口招引,可是此种医治或许会导致病变边际软安排功用缺点并或许导致进一步的安排切除。一旦伤口安稳且伴有肉芽肿构成,可考虑行皮肤移植以愈合伤口。

钙化防护患者的经皮氧张力是下降的,一项触及 34 破例周型患者的回忆性研讨发现通过 2 个月的 44 次高压氧医治后,挨近一半的患者其皮损取得彻底愈合,这项研讨提示高压氧在钙化防护特别是外周型患者中的潜在医治价值。别的需求留意患者的养分状况,警觉蛋白质能量消耗(PEW)的呈现,如呈现 PEW,需求及时医治。

现在并无依据支撑防备性运用抗生素会获益。

消除风险要素

需求纠正高钙及高磷血症。维生素 D 及钙剂(包含含钙磷结合剂)的运用需求停用,尽量防止高钙透析液。

钙化防护患者的最佳 PTH 目标值现在并不清楚,可是极点值(如极高及极低)需求防止呈现。在一项入组 3500 例血液透析患者运用西那卡塞的 RCT 研讨发现 PTH 均匀水平从 690pg/ml 下降至 300pg/ml 后,钙化防护的发作率显着下降(未校对相对风险值 0.31,95%CI 0.13-0.79);可是该研讨并没有进行进一步的亚组剖析,也没有指出关于清晰存在钙化防护的患者,西那卡塞的临床运用价值。因而有待于日后前瞻性的研讨以给出答案。

关于 ESRD 患者,添加透析频次或延伸透析时刻有助于加快钙化防护的伤口愈合。现在强化血液透析医治计划(即大于每次 4 h*3 次/w 的强度)被同意用于医治重度高磷血症、高钙血症、继发性甲状旁腺功用亢进等骨矿物质紊乱疾病。由于强化血液透析能够加快伤口愈合,因而关于腹膜透析的钙化防护患者引荐转为血液透析。

肾移植能够使得 ESRD 患者的钙化防护取得彻底缓解,可是移植并不是关于一切患者都是个合理可行的挑选。

别的,比如运用华法林等医源性要素需求承认并停止运用;假如皮下打针不能防止,打针部位需求轮换以尽量削减某一个方位的重复性伤口。

药物医治

硫代硫酸钠是一个具有抗氧化及血管舒张功用的药物,一起它还能够按捺安排细胞钙化并阻断阻断安排细胞有品德血管平滑肌细胞钙化。

一项入组 53 例规则血液透析呈现钙化防护的研讨发现,静脉运用硫代硫酸钠(每周 3 次*3 月)后,26% 的钙化防护患者取得彻底缓解,19% 的患者的皮损病变显着缓解。别的一项入组 27 例透析患者的研讨发现,静脉运用硫代硫酸钠的医治可使 52% 的患者患者彻底缓解及 19% 的患者取得部分缓解;可是这两项研讨都存在缺少对照组及前瞻性而使得定论的有用性需求进一步的研讨。

尽管 20 多年前便有硫代硫酸钠医治钙化防护成功的病例陈述,可是现在只要 2 项研讨在评价其安全性及有用性;可是这并不影响硫代硫酸钠被频频运用于医治钙化防护。

一般用法是 25 g 硫代硫酸钠配置入 100 ml 的液体中,每周静脉输液 3 次,每次在透析的最终 30-60 分钟内输注。腹膜透析患者、未透析患者及儿童患者的该药药物运用剂量现在缺少规范化。关于该药运用的最佳周期现在不详。

该药的首要副效果包含容量负荷添加、低钙血症、QT 间期延伸、低血压及代谢性酸中毒;病灶内部分打针可防止这些全身副效果的呈现,这种部分打针医治关于前期或限制性钙化防护患者,不失为一个好的代替计划。

焦磷酸盐类似物-双磷酸盐类药物已被成功用来医治 ENPP1 基因缺少的患者;在一项入组 11 人的前瞻性研讨中,双磷酸盐医治 2-4 周后,一切患者的钙化防护病况均未再呈现发展。因而日后需求研讨骨骼-血管交互对话效果以说明双磷酸盐的效果机制。

抗凝医治计划需求个体化且需求充沛评价血栓及出血风险比。假如持续抗凝的获益更大,那么抗凝药物的挑选需求考虑肾功用及抗凝指征两方面。

在一项入组 60-80 岁晚年患者的研讨中发现弥补维生素 K1 可推迟既往现已存在的心血管动脉钙化。关于正常的绝经后妇女,弥补维生素 K2 能够削减主动脉及颈总动脉僵硬度;别的,弥补维生素 K1 可削减轻中度主动脉狭隘患者 57% 的主动脉瓣钙化发作率。可是弥补维生素 K 关于钙化防护的效果现在并不铲除,也并没有依据标明维生素 K1 与 K2 孰优孰劣;现在一项弥补维生素 K1 医治钙化防护有用性的研讨正在进行中。

总结及展望

钙化防护是一个非常复杂的微血管钙化疾病,通常以痛性皮损改动为临床特征且预后欠安的一类疾病。现在并没有同意的有用医治的药物,可是现在有 RCT 以痛苦缓解及皮损缓解程度作为结尾工作评价药物医治钙化防护的研讨正在进行中。尽管现在钙化防护的风险要素被咱们更好的理解了,可是此病的动物模型的尽早树立有助于咱们更好的了解钙化防护的机制及评价新的医治药物的有用性。

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