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常用他汀类药物有哪些 你可能不知道 这些他汀类药物还可以抗癌

来源:[db:出处] 2021年04月03日 12:39   作者:fashion 常用他汀类药物有哪些 类药物 作用

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的按捺剂,一般用于下降胆固醇,已证明其在心血管疾病医治的有效性。前临床依据显现其还有抗增殖、促凋亡、抗侵袭和放疗增敏效果,这些特征使其或许成为抗癌药。沙特阿拉伯的wairgi博士在ONCOLOGY REPORTS杂志上宣布总述,全面回忆了他汀类药物在癌症方面的数据。

他汀类药物的效果机制

他汀类药物按捺HMGCR是甲羟戊酸途径的限速进程,导致甲羟戊酸及其下流产品水平下降,这些产品对细胞功用有重要影响,如膜完整性、细胞信号、蛋白组成和细胞周期开展。他汀类药物对这些进程的效果或许会操控肿瘤发动、成长与搬运(图1)。

图1 他汀类药物的多种效果

前临床研讨中他汀类药物的抗肿瘤效果

不同细胞株的体外前临床研讨显现他汀类药物能按捺肿瘤成长和开展,具有抗增殖、促凋亡和抗侵袭的效果。

多发性骨髓瘤

联合运用辛伐他汀医治难治性多发性骨髓瘤初次证明其抗骨髓瘤活性,削减耐药。但高剂量辛伐他汀(15 mg/kg/day)时刻短添加破骨细胞活性和胃肠道副效果,可导致过早停药。

乳腺癌

侵袭性乳腺癌术前研讨显现阿活他汀抗肿瘤增殖的效果,HMGCR表达可作为他汀类药物医治反响的生物学标志,并且研讨显现体内乳腺癌细胞中他汀类药物靶向HMGCR,对HMGCR阳性肿瘤具有抗增殖效果,氟伐他汀也具有上述效果。

其他肿瘤

除了体外活性,他汀类药物在各种癌症动物模型中也显现了抗肿瘤效果。作为化疗防备药物的有效性已在放射诱导的哺乳动物肿瘤、嵌合性啮齿类动物结肠肿瘤、严峻免疫联合缺点小鼠的人类髓系白血病和神经胶质瘤上得到证明,还能削减大鼠淋巴瘤、纤维肉瘤、小鼠黑色素瘤搬运。

临床研讨中他汀类药物的抗肿瘤效果

前列腺癌

调查和回忆性研讨显现确诊前运用他汀类药物能削减致死性前列腺癌的危险,并且运用时刻越长发作晚期癌症的危险越低,但他汀类药物运用与总的前列腺癌发作危险不相关,丹麦的一项研讨也得出相似成果。

英国研讨显现未搬运的前列腺癌运用他汀类药物能够削减逝世率,确诊前运用他汀类药物还能下降前列腺癌逝世率和全因逝世率,较确诊后才开端他汀类药物医治的成果更好。但在另一个研讨中未证明确诊前运用他汀类药物与前列腺癌复发或开展的相关,但能削减前列腺癌逝世危险。

神经胶质瘤

调查性研讨显现辛伐他汀和洛伐他汀运用>6个月者与神经胶质瘤危险负相关,丹麦全国范围的病例对照研讨也显现长期运用他汀类药物能削减神经胶质瘤危险,并且危险与他汀类药物医治强度负相关,但这种化学防备效果只限于亲脂类他汀药物运用者。

食管癌、胃癌、结肠癌

研讨显现他汀类药物运用能削减19%食管癌发作率,联合运用非甾体类药物时危险下降更显着。一项meta剖析显现对有Barrett食管的患者食管癌危险的下降效果更显着,亚类剖析显现对食管腺癌危险下降效果更显着。此外他汀类药物还能下降胃癌和结直肠癌的危险。

乳腺癌

研讨显现亲水性他汀类药物能进步炎性乳腺癌的PFS,但长期运用添加侵袭性导管癌和小叶癌,但2012年的一项meta剖析显现他汀类药物并不显着影响乳腺癌危险,累积meta剖析显现1993-2011期间报导的他汀运用者乳腺癌危险从阳性到阴性倾向的改动。上述成果不支持他汀类药物对乳癌腺的防备效果。

卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌

CITOUS研讨评价了卵巢癌和子宫内膜癌确诊前后运用他汀类药物的状况。确诊前>1年的运用者患癌危险削减,而生计改进只发作在确诊后开端他汀医治者。另一项研讨未建立他汀类药物对肾细胞癌危险的影响,亚组剖析显现女人、无高血压病史者运用他汀类药物或许会下降肾细胞癌危险。

其他

他汀类药物能削减肝细胞癌危险,但对胰腺癌、肺癌、皮肤癌危险无影响。膀胱上皮癌运用他汀类药物添加复发危险与癌症相关逝世率,与膀胱癌危险无关,台湾研讨也未显现他汀类药物与乳腺癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和女人肺癌危险之间的联系。丹麦研讨显现癌症患者运用他汀类药物能削减13种类型癌症的相关逝世率,也有研讨不支持此成果。

实验中他汀类药物的抗肿瘤效果

洛伐他汀

20 - 30 mg/kg/天 共 7 天 ,体息3周,能够结合放疗,副效果一般可耐受、可控,肌病是剂量限制性毒副效果,辅酶Q有医治效果。部分患者可获得PR或SD,现在研讨中首要触及前列腺癌和中枢神经系统实体瘤。此外该药与沙利度胺和地塞米松联合运用能延伸多发性骨髓瘤的OS和PFS。

辛伐他汀

与FOLFIRI计划联合运用医治搬运性结直肠癌十分有远景,与吉非替尼联合医治野生型EGFR非腺癌也显现高的RR和更长的PFS。低剂量辛伐他汀与吉西他滨联合医治开展期胰腺癌无临床获益,也不添加毒性。

阿托伐他汀

6个月的医治不能削减结肠癌危险。

氟伐他汀

肾细胞癌搬运患者,唑来磷酸与氟伐他汀或阿托伐他汀联合医治能影响部分骨生物学标志,少数人有医治反响,但不改进发作骨相关事情时刻。在运用卡铂和长春新碱根底上参加氟伐他汀和沙利度胺能显着进步儿童脑干肿瘤的生计。

普伐他汀

急性髓系白血病(AML)在去甲氧柔红霉素+高剂量阿糖胞苷根底上参加普伐他汀能削减总的和低密度脂蛋白胆固醇,需实验评价胆固醇改动对AML的效果。化学栓塞和普伐他汀能进一步改进晚期肝细胞癌生计,普伐他汀联合表阿霉素、顺铂和卡培他滨不改进开展期胃癌患者的成果。

他汀类药物与放疗和化疗的协同效果

G1晚期和G2-M期细胞对放疗最灵敏,他汀类药物捕获细胞于G1期末,使细胞同步于放疗灵敏期。洛伐他汀作为放疗增敏剂其抗肿瘤效果对大鼠B细胞淋巴瘤更强,或许的机制包含Ras,它或许是放疗拮抗的分子根底。研讨显现他汀类药物能改进直肠癌的新辅佐放化疗成果。

他汀类药物与其它化疗药联合有协同抗肿瘤效果,辛伐他汀对阿霉素有增敏效果,并削减心脏毒性;辛伐他汀和洛伐他汀与阿糖胞苷一同能显着添加每种药物的抗增殖效果;辛伐他汀与卡氮芥或β干扰素可协同添加对神经胶质细胞瘤的抗增殖效果。

西立伐他汀添加耐药结直肠癌细胞株中5-FU的细胞毒效果;普伐他汀与AML的规范计划DA有协同效果;他汀类药物与联合化放疗一起运用医治直肠癌,改进病理学CR率;洛伐他汀参加沙利度胺与地塞米松医治难治或复发多发性骨髓瘤时也有协同效果。

结语

依据癌细胞株和动物模型数据能够证明他汀类药物的抗肿瘤活性,人群研讨也证明他汀类药物在各种类型癌症中的化学防备效果和生计获益,但未在临床实验中得到证明,并且遗传学和非遗传学要素对个别间他汀类药物反响也有影响。

卵巢癌中HMGCR表达是延伸的无复发作存的猜测因子,其单基因多态性或许会显着影响他汀类药物对结直肠癌危险的化学防备效果。分子生物学的开展对判定猜测他汀类药物医治反响的标志物有协助,并进一步依据基因型细化他汀类药物医治,朝向个别化医治方向行进。

他汀类药物对各种类型癌症的成果有影响,能够直接靶向癌细胞,当然微环境对他汀类药物在各类癌症中的效果也有调节效果。药物副效果是有限的,可控的,或许与一些遗传学和非遗传学要素有关。往后研讨应着重在大型III期RCTs中评价他汀类药物的效果,以建立其在癌症防备和医治中的准确效果。

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