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结直肠癌临床分期 临床综述:免疫反应对结直肠癌发生发展的双重作用

来源:[db:出处] 2021年06月19日 01:07   作者:fashion 结直肠癌临床分期 细胞 肿瘤

越来越多的临床依据标明,增强抗肿瘤免疫在肿瘤医治中发挥了重要效果。结直肠癌(CRC)是肿瘤-宿主免疫联系研讨最透彻的肿瘤之一。虽然现已澄清哪些免疫细胞参加了肿瘤-宿主免疫反响,以及这些细胞在结直肠癌展开中具有何种预后价值,可是至今尚无一项依据增强宿主免疫力的肿瘤医治战略取得临床同意。

此外,免疫反响增强是结肠炎相关结直肠癌(colitis-associated CRC,CAC)展开进程中一个公认的危险要素,这在极大程度上约束了上述肿瘤医治战略的展开。本文旨在讨论有哪些免疫细胞和细胞因子参加了抗结直肠癌的宿主免疫反响,及剖析宿主免疫系统是怎么调控促肿瘤效应和抗肿瘤效应的。

中心提示

免疫反响参加了断直肠癌发作展开的一切阶段。最新依据标明,先天分免疫途径在维护结直肠上皮稳态中发挥了根底性效果,此外它还赋予了机体抗肿瘤维护效果。不过,先天分免疫反响是缓慢结肠炎发作的病理学根底,而缓慢结肠炎又是结直肠癌公认的危险要素。

一旦肿瘤触发机体的免疫反响,许多免疫细胞会有参加到肿瘤展开中,有按捺肿瘤成长的免疫细胞(CD45RO+CD8+T细胞),也有促进肿瘤成长和搬运的免疫细胞(T调理细胞)。因而,在规划一种依据免疫反响的结直肠癌医治和防备战略时,咱们需求先了解各种免疫细胞和细胞因子的详细调控方法。

前语

结直肠癌是国际范围内肿瘤患者的第三大死因。据统计,2014年美国新发结直肠癌患者为190,000人,结直肠癌致死患者为35,000人。众所周知,结直肠癌发作的开始事情是肠隐窝基底的干细胞骤变,然后肠道上皮增生以发育不良、腺瘤息肉病变的方法进行恶性转化。

在结直肠癌研讨范畴存在一个风趣的争辩,免疫反响/炎症反响在结直肠癌发作进程中具有两层效果,这是利仍是弊?从前已有许多临床前和临床研讨发现,粘膜免疫反响/炎症细胞能够促进或按捺结直肠癌(CRC)细胞的成长。

依据与炎症反响联系的差异,能够将结直肠癌分为两类:(1)散发性结直肠癌(Sporadic CRC,SCRC),一种源于内涵遗传不稳定性的肿瘤,炎症反响滞后于肿瘤发作;(2)炎症诱导性结直肠癌(结肠炎相关结直肠癌,CAC),一种由缓慢炎症性肠道疾病(IBD)诱发的肿瘤。

人类最常见的两种缓慢炎症性肠道疾病是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和Chron’s疾病(CD),它们均与结直肠癌发作相关。Chron’s疾病与结直肠癌的相关性不是很强,而溃疡性结肠炎现已成为用于结直肠癌确诊的清晰危险要素。缓慢炎症反响的程度、持续时间与癌症的发病危险相关。

可是,现在尚不清楚为何仅有少数的缓慢炎症性肠道疾病患者罹患结直肠癌。与其他类型肿瘤相同,散发性结直肠癌和结肠炎相关结直肠癌均会呈现免疫/炎症滋润,也就是所谓的“肿瘤诱发性炎症反响/炎症反响”。研讨发现,参加肿瘤免疫反响的细胞或因子各异,它们对肿瘤患者成果的影响也不同。

例如,CD4(+)T-辅佐1(T(H)1)细胞、CD8(+)细胞毒性T细胞和髓样细胞是结直肠癌患者预后杰出的首要目标,而T调理细胞(Tregs)和T辅佐白介素(IL)-17发作(T(H)17)细胞能够促进结直肠癌的发作,并与I/Ⅱ期结直肠癌患者的无病生存率剧降相关。

在上皮屏障的维护下,免疫细胞无法触摸上皮性肿瘤,因而终究上皮性肿瘤会着生许多的微生物菌落。微生物的产品侵入肿瘤安排或许会构成上皮屏障退化,机体对这些微生物和上皮屏障退化的免疫反响在很大程度上加重了断直肠癌安排中炎症反响/免疫反响的程度和特征。

能够幻想,炎症/免疫滋润和相关因子的类型、程度和持续时间在结直肠癌发作和展开中发挥了关键效果。本文总述了关于炎症反响/免疫反响和结直肠癌联系的最新研讨,并总结了肿瘤滋润性先天分免疫细胞和适应性免疫细胞在促进、保持或按捺结直肠癌成长中的效果。

免疫反响和结直肠癌发作

细菌诱发性免疫与结直肠癌发作危险

“致癌”细菌的肠道感染或许与结直肠癌发作相关。许多研讨发现,感染进程的促肿瘤效果或许与特定微生物所触发的炎症反响相关。结直肠癌患者的肠道中存在多种具有成长优势的时机性细菌(opportunistic bacteria),尤其是时机性致病菌-链球菌(Streptococcus),有人将其作为一种肿瘤诱因。

1950年,有人发现链球菌感染和胃肠道肿瘤间存在潜在的相关性。Boleij团队的研讨成果显现,结直肠癌与牛链球菌(Streptococcus Bovis)感染相关的或许性为65%。可是,并不是一切的链球菌都有致癌才能,现在仅发现牛链球菌宽和没食子酸链球菌(Streptoccucus gallolyticus gallolyticus)两个亚种与结直肠癌显着相关。

解没食子酸链球菌诱发性致病模型的研讨成果标明,肠道上皮微环境中有利的代谢和养分改动是诱发癌前腺瘤病变的首要原因(特别是高浓度的乳酸和碳水化合物)。解没食子酸链球菌感染的肠道腺瘤一旦呈现,细菌就会诱发一种COX-2(高表达)通路相关的炎症反响。

COX-2能够促进上皮细胞增殖,按捺上皮细胞凋亡,以及触发血管重生。挨近80%的结肠癌安排高水平表达COX-2。此外,有依据标明抗COX-2药物(例如,阿司匹林等非甾体类抗炎药)能够按捺结直肠癌发作展开。人体样本(粪便或外周血清学检测)链球菌感染的微生物检测现已成为前期结直肠癌确诊的有用手法。

可是,依据链球菌菌落的前期结直肠癌检测仅有很小确实诊价值。特别是,体内存在解没食子酸链球菌的结直肠癌患者仅占50%。此外,当时的血清学检测仅能辨认在解没食子酸链球菌菌毛上表达的抗原,而这些抗原是具有广泛的序列异质性。解没食子酸链球菌多抗原血清学检测成果的灵敏性仅为16%-34%。

此外,多项研讨也剖析了炎症性肠道疾病患者体内细菌感染与结直肠癌展开间的联系。可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、一般拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肝螺杆菌(Helicobacter Hepaticus)和梭状梭菌(Clostridium Clostridioforme)等多种共生菌一般阻隔于炎症性肠道疾病粘膜。

这些细菌能够黏附在结肠上皮细胞外表,侵入它们的细胞质,然后促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-8和IL-6的开释。这些细胞因子均或许诱发炎症性肠道疾病和结直肠癌。最近动物模型试验研讨显现,大肠杆菌和肝螺杆菌能够诱发缓慢结肠炎和肿瘤,还能够促进具有遗传毒性才能致病性病毒、真菌和寄生虫的展开。

上述成果标明,特定微生物是促进结直肠癌发作的一种发病诱因,它们的首要效果是加重炎症反响(炎症反响是肿瘤展开的公认诱因),而不是对宿主发起直接的诱变进犯。

先天分免疫和结直肠癌展开

先天分免疫是肠道上皮反抗微生物进犯的第一道防地。机体起先经过细胞外表和细胞内受体辨认微生物,这些受体能够辨认微生物相关的保存型分子形式,也就是所谓的形式辨认受体(pattern recognition receptors,PRRs)。

现在现已发现多种类型的形式辨认受体,其间有两种受体在肠道先天分免疫中发挥重要效果,细胞质NOD(核苷酸结合和寡聚化结构域)和NOD样受体(NLRs)和膜结合Toll样受体(TLRs)。共生菌和致病细菌能够过度激活机体的形式辨认受体,这是炎症性肠道疾病和结肠炎相关结直肠癌中所呈现炎症反响的发病根底。

结肠炎相关结直肠癌约占已确诊结直肠癌患者人数的2%,而散发性结直肠癌约占95%。一般以为散发性结直肠癌的发病进程不同于结肠炎相关结直肠癌,首要在于多步基因丢掉的差异,例如开始的APC骤变和beta-catenin激活,以及随后的K-Ras、PIK3CA和TP53骤变。

有三项动物试验现已对形式辨认受体在结肠炎相关结直肠癌展开中的效果进行了讨论。这些动物试验经过运用葡聚糖硫酸酯钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱发小鼠结肠炎以模仿人类的炎症性肠道疾病,此外还运用葡聚糖硫酸酯钠和氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)诱发小鼠结肠炎相关结直肠癌。

这些研讨的成果使得咱们对“先天分免疫促进肿瘤发作”发作了质疑,由于先天分免疫不只发作在炎症细胞(巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞),还发作在上皮细胞。在上皮安排中,先天分免疫能够保持细胞稳态、按捺结肠炎和结肠炎相关结直肠癌发作。

这些研讨首要针对于:(1)跨膜受体TLR-4(辨认革兰氏阴性菌的脂多糖,LPS)、TLR-2(辨认革兰氏阳性菌脂磷壁酸,LTA)及其相关的胞内信号传感器MyD88(髓样分解因子88);(2)NOD1和NOD2受体及其间介受体反响蛋白2(RIP2);(3)NLR-P3及其终端分子效应器caspase 1和caspase12。

TLR-2/TLR-4/MYD88通路:2004年Rakoff-Nahoum团队研讨了DSS诱导性结肠炎小鼠对TLR4、TLR2和MyD88多基因敲除以及对RIP2单基因敲除的灵敏性。他们发现肠黏膜上皮细胞(IECs)外表的TLRs一般由共生微生物激活,这种共生联系是上皮细胞生理功用所必需的。

他们以为TLRs通路缺失能够弱化炎症反响,然后减轻机体的结肠炎。与野生型(WT)小鼠比较,MyD88-/-小鼠在DSS处理后会呈现严峻结肠炎、逝世率剧增,这标明MyD88依赖性通路具有必定的维护效果。MyD88是多个信号级联系统的重要分子,例如TLRs激活通路、IL-1和IL-18受体通路。

TLR2-/-或TLR4-/-对DSS诱导性结肠炎的灵敏性与MyD88-/-类似,可是它们的临床表现更轻,可见MyD88的维护效果是由TLR4和TLR2等多条通路一起效果的成果。

他们还研讨了受体效果蛋白2(RIP-2)的MyD88依赖性炎症通路,RIP-2是细胞质PRRs(NOD1和NOD2受体)的调控因子、能够激活NF-κB转录分子和MAP激酶,可是研讨成果显现RIP2-/-小鼠对DSS的灵敏性并没有显着增强。DSS 诱导性小鼠试验标明,MyD88在调控上皮细胞的损害耐受性和损害后修正中起了重要效果。

此外,多种MyD88诱导性细胞因子参加上皮耐受和再生进程,特别是IL-6,IL-6能够促进胃肠创伤的愈合。TLR/MyD88通路能够经过NF-κB转录因子调控IL-6基因表达。此外,TLR/MyD88通路还能够上调DSS损害后野生型小鼠体内IL-6的表达。相反,DSS损害后MyD88敲除小鼠体内的IL-6水平却不会上调。

此外,由于抗生素医治能够按捺野生型小鼠IL-6的发作,所以有人以为共生菌能够影响MyD88信号通路及诱导IL-6发作。野生型小鼠在承受DSS损害后IL-6生成量剧增,而抗生素医治能够按捺IL-6生成,所以这些小鼠和MyD88-/-小鼠相同呈现严峻结肠炎(图1)。

图1. Rakoff-Nahoum团队所供给的模型示意图

TLR4/TLR2/Myd88通路由共生菌激活,在保持上皮稳态中发挥了重要效果(A)。TLR4/TLR2/Myd88信号通路缺失会下降上皮的耐受性,细菌移位,然后促进结肠炎和肿瘤发作(B)。IECs:肠上皮细胞;TLR:Toll样受体;CRC:结直肠癌;IL-6:白介素-6;MyD88:髓样分解因子88。

可是,Rakoff-Nahoum团队并没有研讨打针外源性IL-6是否能够康复小鼠上皮细胞耐受DSS的才能。此外,他们也没有剖析MyD88诱导性IL-6是由哪种细胞发作。间质巨噬细胞或许是IL-6的首要来历,可是上皮细胞也能够发作TLRs、MyD88 和IL-6。

Rakoff-Nahoum团队研讨了MyD88与TLR4受体和TLR2受体之间的效果。他们选用了TLR4-/-和TLR2-/-小鼠,TLR4的特异性按捺剂LPS和TLR2的特异性按捺剂LTA。研讨成果显现,不论LPS或LTA一起给药与否,共生菌能够彻底消除小鼠对DSS诱导性结肠炎的耐受性。

上述成果标明,TLR4或TLR2通路是保持上皮稳态所必需的。虽然他们没有研讨MyD88-/-小鼠模型与DSS+AOM诱导性肿瘤发作是否相关,可是他们证明了任何炎症相关的细胞或因子均能够升高肿瘤发作的危险。

NLRS/caspase 1/caspase 12/IL-18通路Dupaul-Chicoine等对caspase 1和caspase 12在结肠炎和结肠炎相关结直肠癌发作中的效果进行了研讨。结直肠炎症进程中,在间充质细胞和上皮细胞内以caspase 1炎性体为终端的信号通路均会被激活。

Caspase-1是多个细胞内受体的下流靶点,特别是NLRs。Caspase-1能够调控pro-IL1beta和pro-IL-18的蛋白水解进程,然后诱导“炎症细胞逝世”,即所谓的细胞焦亡(pyroptosis)。Caspase-1与caspase 12彼此拮抗,后者能够按捺炎症反响的发作。

在炎症通路的终端,IL-8发挥了非常“简略”但又杂乱的效果。外周血和粘膜安排的IL-18水平升高与炎症性肠道疾病相关。Sivakumar团队凭借DSS诱导性结肠炎小鼠模型和IL-18特异性按捺剂(IL-18结合蛋白,IL-18bp.Fc)进行了一项研讨。

IL-18结合蛋白能够缓解炎症性肠道疾病的临床表现(例如,体重下降),还能够上调多种促炎症因子,例如IL-1alpha、IL-1beta、TNF-alpha和IFN-gamma。可是,与这些研讨成果相反的是,人类由基因骤变所构成IL-18通路功用下降与炎症性肠道疾病的发作密切相关。

有人估测IL-18或许具有两层效果:(1)在生理条件下,IL-18能够经过诱导上皮细胞再生和创伤愈合保持上皮稳态;(2)在病理条件下,上皮屏障遭到损坏、发作化学性或微生物性结肠炎,IL-18能够保持胃肠道基质中的过度炎症反响,然后升高了断肠炎相关结直肠癌的危险。

Dupaul-Chicoine 团队评价了三种不同基因型(野生型、caspase 1-/-型和 caspase 12-/-型)小鼠对DSS处理后结肠损害的修正才能。由于caspase 1能够促进炎性体构成和炎症反响发作,所以研讨人员期望Casp1-/-小鼠模型经DSS处理后的结肠炎缓解。可是,他们却发现caspase 1在损害后上皮细胞增殖和再生中发挥了重要效果。

风趣的是,与野生型小鼠相同,Casp 12-/-小鼠肠道上皮在DSS损害后的第9天康复。此外,Casp 12-/-小鼠在试验结束时也表现出超强的安排修正才能,这标明caspase 12或许是损害和修正进程中过度安排重建的调控分子。

IL-18是caspase-1通路的终端产品,打针外源性IL-18能够彻底康复Casp1-/-小鼠对DSS诱导性结肠炎的灵敏性,这标明IL-18在caspase-1依赖性上皮再生中发挥了重要效果。风趣的是,casp12-/-小鼠表现出一系列的“特别疾病”。

虽然casp12-/-小鼠能够康复到野生型小鼠的“临床表观”水平,可是小鼠的胃肠道间质炎症并没有缓解,巨噬细胞滋润反而加重和炎症因子(COX2、Bcl-xl、cyclin D1、IL-1、IL-6、TNFa、MCP-1、Il11、ccl7和TNFa-诱导蛋白2)表达相同增强。此外,比较野生型小鼠,casp12-/-小鼠对低剂量DSS诱导性结肠炎更灵敏。

可见,Caspase 1和caspase 12一起缺失能够显着促进DSS+AOM 小鼠模型中肿瘤的发作,这标明缓慢炎症反响在结直肠癌发作中起了重要效果。

IL-18/IL-18R/MYD88通路Salcedo团队研讨了小鼠MyD88缺失是否与结直肠癌发病添加相关。他们发现,比较野生型小鼠,经AOM处理后Myd88-/-小鼠的结肠息肉数量更多,这标明促炎症反响能够增强AOM的促肿瘤效应。可是,研讨显现Myd88-/-小鼠的上皮细胞增殖和上皮再生相同遭到按捺。

此外,他们还进行了AOM/DSS诱发性Myd88-/-小鼠和野生型小鼠的基因表达谱剖析,以寻觅细胞增殖相关基因的表达差异。他们发现,Myd88-/-小鼠在经AOM/DSS处理后,表皮成长因子受体、Met和beta-catenin信号通路均被激活,这标明存在一种能够保持结肠黏膜完整性的补偿机制。

上述研讨标明,机体对共生微生物的先天分免疫反响是肠道上皮防备炎症反响和肿瘤所必需的,它不只具有杀菌效果,仍是上皮细胞周期调控的首要方法。运用抗生素会打乱肠道的生态环境,然后诱发癌症。换句话说,先天分免疫途径是缓慢结肠炎相关肿瘤展开所必需的,它首要经过“炎症性恶性循环”发挥效果。

“炎症刹车分子”在肿瘤发作中的效果

除了caspase-12外,Dupaul-Chicoine团队还研讨了“炎症刹车分子(inflammatory brake)”的效果,成果显现炎症刹车分子能够按捺炎症反响。

SIGIRR:SIGIRR是TLRs通路的细胞内按捺剂。与TLR4-/-和TLR2-/-小鼠相同,SIGIRR-/-小鼠对DSS有很高的灵敏性,这标明SIGIRR缺失能够促进DSS诱发性结肠炎的发作,其效果机制或许与TLR4-/-、TLR2-/-和MyD88-/-小鼠模型中上皮内稳态损害机制不同。

研讨发现,上皮SIGIRR是机体对共生微生物正常免疫反响的调控因子。假如SIGIRR缺失,机体对正常微生物的炎症反响会失控,然后损坏上皮稳态、添加机体对DSS诱导性结肠炎的灵敏性以及对AOM+DSS诱导性肿瘤的灵敏性。可是,SIGIRR是IL-18/IL-18R通路的按捺剂,可见它在上皮再生中发挥了重要效果。

NLRP6: 另一个“炎症刹车分子”是NLRP6。它是NLR宗族的一员,该宗族均带有热蛋白结构域。有些NRLs(例如,NOD1和NOD2)能够经过NF-κB和MAPK信号通路诱导抗菌因子的表达,而其他NRLs(例如,NLRP1、NLRP3和NLRC4)能够促进炎症反响的发作以及炎性体蛋白复合物的构成。

最近研讨发现,NLRP6能够下调肠道的炎症反响,然后防备缓慢结肠炎和后续的肿瘤发作。NLRP6首要表达在结肠粘膜的纤维原细胞上,它的缺失与DSS处理后的炎症反响加重相关。比较野生型小鼠,nlrp6-/-小鼠的结肠炎相关目标更为严峻,例如体重减轻、直肠出血和腹泻。

此外,NLRP6缺失还与DSS+AOM小鼠模型的肿瘤构成相关。总归,这些关于“炎症刹车分子”的研讨标明:一切细胞分子(正或负调理因子)都是保持上皮稳态和按捺肿瘤发作所必需的。改动促炎症因子和/或抗炎症因子均会带来促结肠炎或促肿瘤效果。

IL-23/IL-17与结直肠癌

IL-23/T辅佐17细胞(Th17)是炎症性肠道疾病和结直肠癌展开中的重要病因因子。IL-17和Th17促炎症效果或抗炎症效果相关的研讨仍展开之中。Th17细胞是一类能够发作IL-17的T辅佐细胞。Th17细胞的构成不同于Th1细胞和Th2细胞,它在本身免疫性疾病中发挥了重要效果,例如克罗恩氏(Crohn’s)病。

研讨发现,Th17细胞的首要生理效果是在机体上皮/粘膜接口感染多种细菌和真菌的状况下诱导发作IL-17。在Th17细胞开释的多种细胞因子中,IL-22能够影响上皮细胞发作特异性的抗菌蛋白。Th17细胞缺失能够进步机体对时机性感染的灵敏性。

现在尚不清楚初始T细胞怎么骤变和分解成为Th17细胞。这个进程触及了多种细胞因子,比方转化成长因子-β(TGF-β)、IL-6、IL-1、IL-21、IL-23、IFN-ɤ和IL-4。IFN-ɤ和IL-4分别是诱导Th1细胞和Th2细胞分解的首要细胞因子,可是研讨发现它们能够按捺Th17细胞的分解。

此外,IL-23是诱导Th17细胞发作IL-17的首要因子。Th17细胞滋润与铲除性手术结直肠癌患者的无病生存率下降相关,这或许与Th17细胞的免疫按捺效果相关。Grivennikov团队发现,比较周围正常粘膜安排,结直肠癌患者肿瘤安排中的IL-23和IL-17表达水平显着升高。

此外,他们还凭借小鼠结直肠癌模型研讨了IL-23和IL-17的效果。研讨显现,小鼠结直肠癌模型中的IL-23和IL-17表达上调,这种表达上调发作在肿瘤展开前期阶段。流式细胞术剖析显现,IL-23首要是由肿瘤安排中滋润到基质的CD11b+和F4/80+髓细胞发作。

小鼠敲除IL-23后,IL-23诱导性细胞因子(IL-17、IL-6和IL-22)和上皮STAT3的磷酸化效果均会损失,自发性结直肠癌癌灶安排的数量和体积会削减。敲除IL-17受体也会按捺自发性结直肠癌的发作。肠道共生菌是保持肠道发作基线水平IL-23的首要要素,该进程首要经过先天分免疫TLRs和MyD88完结。

另一项动物试验成果显现,敲除MyD88能够下降IL-23和IL-17水平,然后按捺自发性肿瘤的构成,这标明IL-23/Th17信号通路在先天分免疫中发挥了重要效果。向小鼠移植含有MyD88感受态细胞的骨髓能够有用地按捺这种效果。广谱抗生素相同能够按捺结肠细胞组成IL-23,以及自发性肿瘤的构成。

Grivennikov团队发现小鼠癌前病变与粘蛋白发作和上皮屏障稳态紊乱相关,这标明共生菌的移位能够促进固有层的髓细胞发作IL-23。他们以为致癌骤变发作之后,结肠腺瘤的上皮屏障损坏,屏障基层髓细胞激活,终究促进腺癌的发作展开。

另一项小鼠小肠自发性肿瘤模型相同验证了IL-17和结直肠癌发作之间的联系。尤其是,一种人体肠道共生菌-产肠毒素软弱类杆菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis)能够促进肠道肿瘤的构成,可是IL-17或其受体关闭却能够按捺肿瘤的发作。

Hyun团队最近展开的一项动物研讨标明,IL-17在结肠炎相关结直肠癌展开进程中起了重要效果。确实,阻断IL-17信号通路能够显着下降IL-6、STAT3、TNF-alpha和IFN-gamma的表达水平。此外,肠隐窝和肿瘤安排的Ki-67阳性细胞数均显着削减,这或许与b-catenin、周期蛋白D1、周期蛋白依赖性2和周期蛋白E表达水平下降有关,这标明IL-23/Th17信号通路在肿瘤发作前期起了重要效果。

结直肠癌诱发性免疫反响

一旦结直肠癌癌灶呈现,许多免疫细胞就会参加到结直肠癌展开进程中,发挥促进肿瘤或按捺成长效果(表 1)。

表1:参加结直肠癌展开进程中免疫反响的多种细胞类型

肿瘤安排的细胞毒性免疫细胞滋润

许多研讨标明,滋润细胞毒性淋巴细胞(适应性免疫)对多种类型肿瘤的预后具有促进效果。临床研讨和转化研讨的关键是寻觅结直肠癌患者的免疫预后因子。2009年Pagès团队展开了一项根底研讨,他们发现CD8+细胞和CD45RO+细胞共表达是前期、铲除性切除结直肠癌患者复发状况和整体生存率的猜测要素。

研讨发现,在15例记忆性CD45RO+细胞高表达的肿瘤安排中CD8细胞毒性和Th1定位相关基因簇表达上调,特别是CD8、颗粒酶、穿孔素、T-bet、干扰素-gamma、IL-12Rb 1、IL-12Rb 2和IL-18基因。一项包含411位结直肠癌患者的行列研讨成果显现,CD8+和CD45RO+的表达量越低、患者的逝世危险越高。

多变量剖析成果显现,CD8+细胞和CD45RO+细胞滋润、pT分期和肠穿孔是结直肠癌患者预后的独立猜测要素。另一项包含191位结直肠癌患者行列研讨进一步验证了这个成果。比较惯例分期系统,原发性肿瘤的细胞毒性CD8阳性和记忆性CD45RO阳性T细胞滋润(即所谓的immune score,免疫评分,Im)的预后才能更强。

此外,结直肠癌患者免疫评分(Im)越高,无病生存期越长、整体生存率越高。依据原发性肿瘤中心区域和侵袭边际CD8+细胞或CD45RO+细胞的数量对患者的肿瘤进行免疫评分,等级从Im0-Im4。在一个包含415位结直肠癌患者的研讨中,免疫评分为Im0、Im1、Im2、Im3和Im4患者的份额分别为9%、12%、27%、22%和30%。

免疫评分为Im4、Im1和Im0患者的5年无病生存率分别为85%、53%和32%。免疫细胞滋润与肿瘤分期显着相关,肿瘤I期-IV期肿瘤患者的CD8+细胞数量下降50%。该团队的另一项研讨成果显现,效应T细胞能够有用按捺前期淋巴血管栓塞等肿瘤行为的发作。

咱们还对搬运性结直肠癌患者的CD45RO、PD-1和TLR4免疫通路的外周表达状况进行了评价,成果显现:记忆性CD8+CD45RO+细胞对搬运性肿瘤患者的预后价值。这项前瞻性研讨共归入31位结直肠癌患者,他们正承受一线化疗药物氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊立替康(irinotecan)和贝伐单抗(bevacizumab)的医治。

在第一轮化疗和第三轮化疗前抽取患者的血液,用流式细胞术剖析CD4+、CD8+、CD45RO+和PD1+单核细胞的数量、以及嗜中性粒细胞的TLR4表达状况。患者的免疫细胞在两轮化疗进程中发作了显着改变,这具有必定的预后价值。

第三轮化疗前的CD45RO+CD8+细胞数量与无开展生存期(PFS)(CD45RO+CD8+细胞数量>12%或<12%患者的中位无开展生存期分别为22.4和9.4月)和整体生存率(cd45ro+cd8+细胞数量>12%或<12%患者的2年整体生存率分别为62%和44%)显着相关。

Cox回归多变量剖析成果显现,CD45RO+CD8+细胞是无开展生存期的仅有独立预后因子。研讨发现,Th1细胞定位对结肠炎相关结直肠癌具有维护效果。最近研讨标明,与野生型小鼠和Th2- IL4-/-小鼠比较,INF-gamma缺失小鼠经三硝基苯磺酸处理后体内会呈现许多肿瘤。

依据这些试验成果能够发现,在结肠炎的状况下Th2主导性细胞因子反响会促进结直肠癌的展开。此外,Th2相关细胞因子(例如,IL-4和IL-13)也会上调激活诱导胞啶脱氨酶(AID),这种酶能够诱发结肠上皮细胞的DNA骤变,然后促进肿瘤展开。

Bindea团队对结直肠癌展开进程中的28种免疫细胞进行了剖析,他们发现:跟着肿瘤展开,肿瘤安排中的细胞毒性T细胞和B细胞越来越少,而T辅佐性滤泡细胞越来越多。这种免疫细胞数量改变或许是由于机体的CXCL13/IL-21信号增强。

上述成果标明,原发性肿瘤和搬运性肿瘤中存在一种适应性、肿瘤特异性免疫反响。这种免疫防护首要是细胞毒性Th1细胞定位性的,虽然它不能完结“肿瘤铲除”使命,可是它能够按捺肿瘤展开和搬运。

T调理细胞在结直肠癌发作展开中的效果

T调理细胞(Tregs)归于CD4+细胞,它能够有用按捺机体的特异性免疫反响、保持自我耐受性,然后防备本身免疫性疾病的呈现。T调理细胞参加肿瘤发作,它们能够按捺抗原特异性T细胞的抗肿瘤效应。研讨发现,结直肠癌患者的外周血和肿瘤安排均含有许多的T调理细胞。

确实,肿瘤患者体内经常呈现特异性免疫T细胞对肿瘤相关抗原的反响,可是有用的免疫介导肿瘤铲除并不常见,可见T调理细胞发挥了重要效果。在免疫才能不强的患者体内,T细胞能够滋润肿瘤安排,这是杰出预后的一个公认目标。特别是,滋润性CD3+细胞和FOXP3+细胞份额升高与无病生存期改进相关。

此外,小鼠模型中循环性T调理细胞削减与肿瘤移植物、化学物质诱导性肿瘤的排挤反响相关。结直肠癌患者体内的T调理细胞发作是抗原特异性的。Betts团队研讨发现,与年纪匹配的健康人比较,在进行彻底治愈性切除手术前12-52周肿瘤患者体内的外周血和肿瘤安排淋巴细胞首要散布在结直肠癌安排。

与对照组T调理细胞比较,手术前肿瘤患者外周血T调理细胞的FOXP3表达量升高20%。FOXP3的表达量与T调理细胞的按捺才能相关,结直肠癌患者体内的T调理细胞活性增强。比较之下,肿瘤安排中的T调理细胞含量比外周血要高,血液中FOXP3+细胞份额仅为15%,而肿瘤间质中FOXP3+细胞份额高达50%。

肿瘤患者肠粘膜T调理细胞的原因或许是特定整合素和粘附因子表达量的添加,例如CD49d。Deng团队对外周血单核细胞(PBMCs)和肿瘤引流淋巴结中的淋巴细胞进行了比照,成果发现血液和外周安排中的FOXP3+细胞份额存在相同的差异。

令人愈加感兴趣的是,结直肠癌患者术后外周血T调理细胞FOXP3表达量显着下降,不过在随访期间患者的T调理细胞FOXP3表达量逐步趋于正常。机体对特定肿瘤抗原(例如,5T4)的特异性免疫反响在术前遭到按捺,在术后6个月康复正常,这或许与T调理细胞活性按捺程度下降相关。

此外,术前结直肠癌患者的T调理细胞介导性免疫按捺显着升高,其间有10位患者在术后1年康复正常,而其他34位患者在术后没有显着改进。T调理细胞在结直肠癌中的效果好像能够解说为什么接种抗肿瘤疫苗对防备结直肠癌是无效的。

可是,其他研讨发现肿瘤滋润性T调理细胞数量添加与结直肠癌患者预后改进相关。因而,有人主张将T调理细胞用于按捺结直肠癌患者体内的促肿瘤炎症反响。

其他参加结直肠癌展开的免疫细胞:巨噬细胞、骨髓细胞和嗜中性粒细胞

肿瘤相关巨噬细胞在结直肠癌展开中起了重要效果,能够将其分为两类:经典活化巨噬细胞(classically activated macrophages,M1),一般由IFN-gamma和LPS诱导;代替激活巨噬细胞(alternatively activated macrophages,M2),一般由IL-4和IL-13诱导。

经典活化巨噬细胞能够经过发作TNF-alpha、IL-6和IL-12等细胞因子促进抗肿瘤免疫反响,而代替激活巨噬细胞能够经过发作TGF-γ和IL-10等细胞因子按捺抗肿瘤免疫反响。经典活化巨噬细胞和代替激活巨噬细胞之间的平衡决议了促肿瘤环境或抗肿瘤环境。

最新研讨标明,骨髓源细胞是肿瘤免疫的强效按捺细胞,所以它是肿瘤免疫疗法的首要妨碍。“骨髓源按捺细胞”(MDSC)是前期髓样祖细胞、不成熟粒细胞、巨噬细胞和不同分解阶段的树突细胞的异源集体,一般集合在患者和动物的血液、淋巴结、骨髓和肿瘤方位,发挥按捺先天分免疫和适应性免疫的效果。

骨髓源按捺细胞一般由肿瘤排泄和宿主排泄的因子激活,特别是促炎症因子。可见,炎症效果能够促进骨髓源按捺细胞的集合,然后下调适应性免疫监督和抗肿瘤免疫,终究促进肿瘤的展开。相对来说,很少有人知道嗜中性粒细胞在肿瘤中的效果。

肿瘤细胞和基质细胞能够排泄多种因子,然后进步搬运性结直肠癌患者体内的嗜中性粒细胞数量(中性白细胞增多症),嗜中性粒细胞好像具有免疫按捺活性。嗜中性粒细胞诱导因子首要包含血管内皮成长因子-A、IL1-beta和IL-6。

嗜中性粒细胞能够直接吞噬外源性微生物(例如真菌和细菌)或是经过开释激活性细胞因子(TNF-γ、IL-1和干扰素)、防护素和有毒物质(活性氧)等物质杀死外源性微生物。

虽然一般以为嗜中性粒细胞具有抗菌活性,可是脾脏、骨髓和血液中均存在肿瘤相关嗜中性粒细胞(TAN)、外周血嗜中性粒细胞和粒细胞骨髓源按捺细胞,这些细胞在肿瘤发病环境下扮演免疫按捺细胞的身份。

最近研讨发现,在未经医治的肿瘤安排中,嗜中性粒细胞发挥一种促肿瘤展开效果,这与巨噬细胞类似,又被称为“N2”表型。虽然现在尚不清楚嗜中性粒细胞促肿瘤效果的详细机制,可是现已发现嗜中性粒细胞能够影响血管重生、免疫监督,以及趋化因子、细胞因子和活性氧排泄等进程。

可是,在特定环境(例如,TGF-β阻断)下,肿瘤相关嗜中性粒细胞会呈现“N1”表型,这是一种具有促炎症反响和抗肿瘤活性的表型。风趣的是,最近研讨成果标明:能够将外周血嗜中性粒细胞作为结直肠癌的“预后和猜测目标”列入淋巴细胞比率。

定论

许多研讨现已对结直肠癌患者的免疫反响进行了剖析,许多肿瘤-免疫相关的假定现已遭到质疑。例如,从前“炎症通路活化具有晦气影响”的理论就遭到应战,由于炎症通路活化在保持上皮内稳态中发挥了重要效果。

机体对结直肠癌的免疫、炎症反响非常杂乱,此外还要依据癌症发作阶段(癌前病变和滋润性癌症)、肿瘤分期和微环境(共生生态学)对结直肠癌和免疫/炎症反响间的联系作出调整。综上,能够得出一个定论:免疫反响和上皮/肿瘤细胞间存在一种奇妙的平衡联系,损坏或违背这种平衡均会有致癌或促进肿瘤危险。

医治性免疫干涉应该是多靶点、调控精确的。最佳的结直肠癌免疫疗法是协作医治,其间包含增强细胞毒性免疫反响、按捺促肿瘤的T调理细胞、Th17细胞和炎症细胞、以及重塑正常宿主/微生物共生系统。

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