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多发性骨髓瘤I期(IgG) How I Treat:髓外多发性骨髓瘤

来源:网络 2021年05月31日 21:28   作者:fashion 多发性骨髓瘤I期(IgG) 细胞 患者

多发性骨髓瘤(MM)是老练 B 细胞恶性疾病,曩昔 10 年里中位生计由 4 年增至 8 年,这与蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节剂(IMiDs)和自体干细胞移植(ASCT)的运用有关。MM 新药不断涌现中,如 IMiD 泊马度胺,PI 爱扎佐米、卡非佐米和马锐佐米,组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他,抗 CD38 抗体如达雷木单抗、爱萨木单抗,以及抗信号淋巴细胞激活分子 7(SLAMF7)的埃罗妥珠单抗等。

MM 的克隆性浆细胞多局限于骨髓内,但有一部分患者会呈现髓外 MM(EMM),即骨髓外呈现克隆性浆细胞。EMM 的医治比较具有挑战性,法国的 Touzeau 教授在 BLOOD 杂志上发表文章,就 EMM 的界说、确诊和医治进行了讨论。

EMM 的临床类型

「髓外骨髓瘤」在文献中有不同的描绘:

1. 骨相关浆细胞瘤指影响中轴骨(肋骨、脊柱、颅骨、胸骨和骨盆)的肿块,由骨髓内恶性细胞损坏骨皮质后向外生长构成;

2. 继发于血行传达的髓外疾病,指软组织肿瘤源于浆细胞(PCs)滋润,一般为远离骨髓的解剖方位(多为肝、皮肝、中枢神经系统 (CNS)、胸腔、肾、淋巴结和胰腺),髓外传达可由创伤性操作(手术、导管置入)或是骨折促发;

3. 浆细胞白血病(PCL)具有侵袭性,界说为循环中存在 PCs(>20% 或绝对值>2×109/L),尽管能够以为 PCL 是 EMM 的特别方式,但实际上 PCL 是一种特别方式的 MM,不该归入 EMM;

4. 孤立性浆细胞瘤(SPs)的特征是部分克隆性 PC 滋润,短少全身肿瘤播散,骨髓中 PCs<10%,骨骼查看正常,无 CRAB 症状;骨髓中克隆性 PCs <10% 为低骨髓滋润亚型,预后不良;放疗有较高的部分操控率,延伸无病生计。因为 SP 并不满意 MM 确诊规范,因而不归入 EMM 中。

那么什么是 EMM 呢?Weinstock 和 Ghobrial 博士提出 EMM 指真实的髓外疾病,不包含骨相关浆细胞瘤,首要是因为二者的生物学和预后特征显着不同。因而本文中 EMM 仅限于 MM 的髓外疾病,不包含骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。

EMM 生物学和临床特征

EMM 的特征(表 1)决议了 EMM 仅限于髓外疾病,不包含骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。EMM 的临床状况特别多样化,医治也特别具有挑战性,下面以病例为前言,论述 EMM 的异质性和医治准则。

表 1 EMM 的特征

特征

概述

界说

软组织浆细胞瘤或 PC 滋润,远离骨髓

发生率

新确诊患者中 6%~8%,复发/难治患者中 10%~30%  

分子机制

CD44 high, CD56low, CXCR4/CXCL12,低氧,Ras、 P53 和 FAK 骤变

临床特征

症状与劳累器官相关,一般为肝、皮肤、CNS、胸腔、肾、淋巴结和胰腺

生物学特征

高 LDH, 贫血,血小板削减,高危基因,高危细胞遗传学(17p-)

形状学

不老练/浆母细胞样形状

分期

ET-CT 清晰有无髓外疾病,CNS EMM 可选用 MRI、脑脊液剖析(CSF)

预后

EMM 是新确诊 MM 独立不良预后要素,但很少有研讨剖析 EMM 的成果

病例 1 复发多发性骨髓瘤伴有中枢神经系统侵略

1. 临床通过

一名 51 岁女人 2004 年确诊 IgA-κ型 MM,体现为骨危害,骨髓查看证明 PCs 33%,ISS 评分低危,FISH 未发现不良预后体现(t(4;14)、 17p-和 t(14;16))。一线医治给予 4 周期长春新碱-阿霉素-地塞米松(VAD)计划化疗,然后高剂量马法兰/ASCT,医治后取得完全缓解(CR),但 6 个月后疾病复发。

复发后承受硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)计划医治,第 5 个周期时呈现进展性运动失调,MRI 显现枕区有一危害(3.6 cm×2 cm)以及 C2 到 T6 多发的髓质危害(图 1)。脑脊液剖析白细胞 30/mm3,80% 是克隆性 PCs。骨髓中 PCs<5%,血和尿中未发现 M 蛋白,确诊为复发的 CNS EMM。

患者承受了雷那度胺-地塞米松(Len-Dex)计划化疗,一起头颅放疗联合鞘内打针甲氨喋呤、阿糖胞苷和氢化可的松,直到神经症状消失、MRI 和 CSF 康复正常。Len-Dex 化疗继续进行,但 12 个周期后再次 CNS 复发,一起中止了医治,患者 3 周后逝世。


图 1 MRI 图 A 中白色箭头示枕区危害,图 B 白色箭头示多发髓质危害

2. 病例谈论

CNS 劳累在 MM 中并不常见,预后极差,中位生计缺乏 6 个月,当 MM 患者呈现任何神经症状时都提示或许存在 CNS EMM,当然也存在其它或许如高钙血症、高粘血症、脊髓压榨、CNS 感染和外周神经病等。

MRI 是发现脑膜滋润的最灵敏查看手法,上述病例中 MRI 成果激烈提示 CNS EMM,则必需进行 CSF 查看,并选用细胞遗传学和流式细胞术办法进行 PCs 的克隆定性,FISH 办法剖析 CSF 中的 PCs 从技术上讲比较困难,CSF 剖析中还要包含蛋白查看,如免疫固定电泳和电泳办法检测有无 M 蛋白成分。细菌、病毒、真菌和寄生虫查看也应作为辨别确诊进行查看。

上述病例中 CSF 中发现 PCs 为克隆性而证清晰诊,一般 CNS EMM 确诊极具挑战性,例如 MRI 发现脑部危害而 CSF 查看又不能得出结论,则应进行手术活检,但是手术活检危险应根据患者年纪、PS 评分和医治的影响进行评价。假如存在特别的 CNS 劳累症状如颊麻痹综合征,即使 MRI 和 CSF 都无清晰成果也考虑确诊 CNS EMM。

尽管 CNS EMM 的医治十分扎手,上述病例经全身医治和 CNS 特异性医治也可取得继续的医治反响。全身医治中最抱负的是要归入能穿过血脑屏障(BBB)的药物。除大剂量糖皮质激素外,有研讨显现沙利度胺和雷那度胺能穿过非人类灵长类的 BBB,沙利度胺能穿过人类 BBB,泊马度胺能穿过鼠系模型的 BBB,近期有报导泊马度胺联合地塞米松能取得继续 CSF 缓解。

烷化剂如环磷酰胺或马法兰穿透 CSF 的效果很弱,其它传统化疗药物能穿过 BBB 的包含高剂量甲氨喋呤或阿糖胞苷,但对医治 MM 无效。除了全身医治外,CNS 放疗和鞘内打针医治也能改进医治反响的继续时间。总归引荐 CNS EMM 医治应当联合能穿过 BBB 的全身医治(以 IMiD-地塞米松为根底的医治)、CNS 放疗和鞘内注药医治。

病例 2 复发多发性骨髓瘤伴有胰腺侵略

1. 临床通过

一例 48 岁男性 2013 年确诊 IgG-κ 型 MM,体现为贫血和骨危害,预后剖析未见高危 FISH 反常,但 ISS 分期为 3 期,且 LDH 增高,确诊时 PET-CT 和 MRI 查看没有发现髓外疾病。承受 3 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松诱导医治,高剂量马法兰/ASCT 强化医治,2 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松稳固医治,雷那度胺保持医治。

完结一切医治后,取得了严厉的 CR(sCR),在第 10 个周期的保持医治中,患者呈现上腹部痛苦和吐逆,生化剖析显现脂肪酶增高,CT 查看见胰腺均质性增大。此刻没有任何显现多发性骨髓瘤复发的体现:血惯例正常、没有 CRAB 症状,骨髓没有反常浆细胞增生,没有 M 蛋白。

但存在血和尿游离轻链增高(250 mg/L 和 300 mg/24 h),证明了轻链逃逸(例如从排泄完好的免疫球蛋白到只排泄游离轻链),PET-CT(图 2)显现胰腺 SUV 值达 11,胰腺活检证明为克隆性 PCs 滋润。遗传和分子剖析未见 17p-、14q32 易位和 BRAF 骤变。患者承受泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松医治,取得 CR,现在仍在医治中。

2. 病例谈论

上述病例描绘了 EMM 复发确实诊与医治,该患为高危危险 MM(ISS 3 期、LDH 增高),完结了诱导、强化、稳固医治后,进行保持医治。保持医治中呈现腹部症状,很难直接想到 MM 复发,但临床查看显现胰腺肿瘤,此刻应想到髓外疾病或许,并且存在轻链逃逸也证明了这一或许,轻链逃逸是 EMM 复发的特征,指南中引荐惯例尿 B-J 蛋白查看。

假如发现或许存在 EMM,下一步行 PET-CT 查看就十分有意义,Touzeau 教授地点医学中心引荐如下状况下应进行 PET-CT 查看:(1)临床置疑 EMM;(2)轻链逃逸;(3)非排泄型 MM 的分期和随访。假如或许应活检证明髓外疾病确实诊,髓外复发预后很差,总生计缺乏 6 个月。


图 2 PET-CT 显现胰腺吸取活性增加(箭头)

医治要考虑既往曾运用的化疗以及医治反响的继续时间,上述病例中给予患者含泊马度胺的三药医治,泊马度胺已证明在 EMM 复发中医治反响率~30%。但现在确实需求更新的医治手法来改进医治反响率和总生计,现在尚无单克隆抗体有用性的陈述。

Cs 的分子特征或许有助于辅导医治,MM 中罕见 BRAF 骤变,但 EMM 中比较常见,有报导选用 BRAF 抑制剂威罗非尼医治 BRAF 骤变 EMM 有用,因而 Touzeau 教授惯例查看一切 EMM 复发患者的 BRAF 骤变。当然也有人测验 MAPK 抑制剂医治 RAS/RAF 骤变的复发 MM,或是 CAR-T 医治复发 EMM。对软组织浆细胞瘤进行放疗也可改进部分疾病操控率并有止痛效果。

考虑

新确诊 MM 和复发 MM 中假如有 EMM 提示预后差,所以应加强对 EMM 的查看,尽管现在指南中引荐 X 线和 MRI 查看,但实际上 PET-CT 是有用发现髓外疾病的东西,许多专家已开端引荐 PET-CT 作为初始评价和医治评价的东西。

现在尚无针对 EMM 医治的前瞻性研讨,很难引荐特异的医治手法。专家们以为新确诊 EMM 为高危疾病,应进行强的医治干涉,因而 Touzeau 教授对新确诊的 EMM 患者给予三药诱导医治-ASCT 强化医治-三药稳固医治和保持医治(至少为雷那度胺)。也有专家以为高危患者应进行双次 ASCT。现在有临床试验正在评价单克隆抗体在一线强化医治中的效果。

对不适合 ASCT 的晚年 MM 患者,硼替佐米-马法兰-强的松(VMP)或接连的 Len-Dex 是现在最有用的一线规范医治,但这二个计划对 EMM 的医治效果尚不清楚。现在也有临床试验针对年青患者,评价 VMP±达雷木单抗或 Len-Dex±达雷木单抗的医治效果。

关于复发 MM,医治药物挑选上没有优选引荐,应考虑以往的医治和反响继续时间。激烈引荐活检证明 EMM 确诊,并且这有或许为靶向医治挑选供给根据。对 CNS EMM,引荐 CNS 放疗、鞘内注药和含 IMiD 的全身医治联合。其它新的分子靶向医治或免疫医治也显现了必定远景。

总的来说,EMM 是异质性疾病,应当活跃查看前期确诊,PET-CT 关于确诊和随访十分重要,未来临床试验要回答什么医治最合适。但现在来说 EMM 患者的医治成果很差,需求更有用的医治手法。

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