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糖尿病口服降糖药分类 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病口服降糖药用药准则我国专家一致

来源:网络 2021年02月11日 11:12   作者:fashion 糖尿病口服降糖药分类 格列 肾脏

我国医生协会内分泌代谢科医生分会于 2013 年安排国内的内分泌科和肾内科范畴专家,一起拟定了「2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病口服降糖药用药准则我国专家一致」,现收拾如下,供我们参阅学习。

缓慢肾脏病是严峻威胁人类健康的常见缓慢病,病因多种多样,由糖尿病所引发的缓慢肾脏病称为糖尿病肾脏病变。2 型糖尿病常兼并缓慢肾脏病,高血糖是缓慢肾脏病发作和开展的首要原因之一,因此杰出操控血糖至关重要。口服降糖药是杰出操控血糖最常用的降糖药物。  

2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病的流行病学

流行病学查询显现各地成年人缓慢肾脏病的患病率存在差异,为 9.0%~14.0%。近期我国缓慢肾脏病流行病学查询显现,我国成年人中缓慢肾脏病患病率为 10.8%,据此预算 18 岁以上人群缓慢肾脏病患者人数约 1.195 亿。

一项我国健康与养老追寻查询研讨标明,45 岁以上中年及晚年人群中,缓慢肾脏病患病率到达 11.5%,且城市患病率高于乡村。另一方面,糖尿病的患病率也很高。2010 年我国糖尿病流行病学查询显现成人糖尿病患病率已达 11.6%,据此估量我国糖尿病患者人数约 1.139 亿。糖尿病与缓慢肾脏病关系亲近,糖尿病患者缓慢肾脏病发作危险较非糖尿病患者添加 2. 6 倍。

在发达国家,糖尿病已是导致缓慢肾脏病的首要病因,美国流行病学查询显现,年纪 ≥ 20 岁的 2 型糖尿病患者有 39.7% 兼并缓慢肾脏病。并且在开展我国家,糖尿病正逐步成为缓慢肾脏病的首要致病原因。

我国住院糖尿病患者的回忆性研讨标明,52.25% 的糖尿病患者兼并肾脏并发症,上海市区 30 岁以上 2 型糖尿病患者缓慢肾脏病患病率可达 63.9%,提示糖尿病兼并缓慢肾脏病也是我国糖尿病研讨和医治范畴面对的重大问题。

2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病的确诊与分期

缓慢肾脏病是指肾脏结构或功用反常继续超越 3 个月,其确诊标准见表 1。肾小球滤过率(GFR)是点评肾脏功用的重要方针之一,我国预算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组改进简化肾脏病饮食改进(modification of diet in renal disease, MDRD)方程,拟定了合适我国缓慢肾脏病患者的 eGFR 的评价公式。现在国内外大部分攻略根据 GFR 来进行缓慢肾脏病的肾功用分期(表 2)。

2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病的口服降糖药挑选

1. 选药准则:医治 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病的抱负降糖战略是在有用降糖的一起,不添加低血糖发作的危险,一起防止诱发乳酸性酸中毒或添加心力衰竭危险。口服降糖药的挑选应根据药物的药代和药效动力学特征以及患者的肾功用水平归纳判别。在 运用某些低血糖危险较大的口服降糖药时需严厉监测血糖, 保证随机血糖 >5.0 mmol/L 以防止低血糖的发作。

2. 血糖操控方针值:对 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者的血糖操控方针应遵从个体化准则,尽量防止低血糖的发作。《我国成人 2 型糖尿病 HbA1C 操控方针的专家一致》主张对 2 型糖尿病兼并中重度缓慢肾脏病患者的 HbA1C 可恰当放宽操控在 7.0%~9.0%,以此一方面防止血糖水平操控过低而呈现低血糖,另一方面防止血糖水平过高而呈现代谢反常及感染。

当缓慢肾脏病导致红细胞寿数缩短时,HbA1C 检测结 果或许被轻视。在晚期缓慢肾脏病患者,运用糖化白蛋白可更可靠地反映血糖操控水平,一起应监测空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖操控状况。

3. 口服降糖药的挑选:口服降糖药是临床最常用 的降糖手法,关于 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者的血糖操控不可或缺。可是,口服降糖药品种繁复,各类药物的药代动力学差异显着,加之缓慢肾脏病患者对经肾分泌的药物或其活性代谢产品的铲除才能下降,这使得对口服降糖药物运用不当将不同程度地添加低血糖以及其它不良事情的危险。

因此临床工作中,有必要充沛了解各种降糖药物的药代和药效动力学特色,结合患者肾功用状况进行个体化挑选,保证有用降糖的一起不添加低血糖危险。一般来说,当 GFR 低于 60 mL/min/1.73m时大多数口服降糖药物需酌情减量或停药。常用口服降糖药的药代动力学特征、其在 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病人群中运用的临床根据以及适用人群见图 1 及表 3。

双胍类

此药的首要效果是经过削减肝糖输出和改进外周胰岛素反抗而下降血糖,可使 HbA1C 下降 1.0%~2.0%,一起减轻体重且不添加低血糖危险。英国前瞻性糖尿病研讨(UKPDS)显现,二甲双胍可下降肥壮 2 型糖尿病患者心血管事情和逝世危险,现在国内外攻略均引荐二甲双胍作为 2 型糖尿病操控血糖的一线用药。

研讨显现,二甲双胍以原形经肾脏直接分泌,当肾功用严峻危害时二甲双胍与乳酸易在体内积蓄,然后添加乳酸性酸中毒的危险。因此,二甲双胍用于缓慢肾脏病 3a 期患者时减量,当 GFR<45 mL/min/1.73m不引荐运用,当 GFR<30 mL/min/1.73m禁用。

磺脲类

为胰岛素促泌剂,可下降 HbA1C 1.0% ~ 2.0% 是现在国内外攻略中引荐的操控 2 型糖尿病患者高血糖的首要用药之一。

第一代磺脲类药物(如甲苯磺丁脲等)现在临床上已根本被筛选。第二代磺脲类药物中,格列本脲的半衰期较长,其活性代谢产品约 50.0% 经肾脏分泌,故其易在缓慢肾脏病患者体内积累,然后或许引起严峻的低血糖,且低血糖的继续时刻可超越 24 h。 故仅引荐格列本脲用于缓慢肾脏病 1~2 期的患者;3~5 期禁用。

格列美脲的代谢产品仍有降糖活性,其代谢产品及原型的 60.0% 经肾脏分泌。格列美脲用于缓慢肾脏病 1~2 期患者无需调整剂量;3a 期减量;3b~5 期禁用。格列吡嗪和格列齐特的代谢产品均无降糖活性,虽然首要经肾脏分泌,但低血糖危险小于格列本脲和格列美脲。

引荐格列吡嗪用于缓慢肾脏病 1~2 期患者无需调整剂量;3 期减量,4~5 期禁用。格列齐特用于缓慢肾脏病 1~2 期患者无需调整剂量;在 3a 期减量,3b 期需慎重用药;4~5 期禁用。

格列喹酮的代谢产品无降糖效果且大部分从粪便分泌,仅 5.0% 经肾脏分泌,受肾功用影响较小,但用于缓慢肾脏病患者的大型临床研讨有限。曾有研讨调查格列喹酮用于 GFR 10~50 mL/min/1.73m2患者,但实验规划不尽完善。格列喹酮可用于缓慢肾脏病 1~3 期的患者且无需调整剂量;4 期需慎重用药;5 期禁用。

格列奈类

格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂,可下降 HbA1C 0.5%~2.0%,其导致低血糖的危险和程度低于磺脲类。格列奈类的首要代表药物为那格列奈和瑞格列奈,近期有米格列奈用于临床。

那格列奈 83.0% 在尿中分泌,所服药物的 6.0%~16.0% 以原型在尿中分泌。药代动力学研讨显现,中度及重度肾功用危害的糖尿病患者中,包含在血液透析患者,那格列奈露出无显着改动。有研讨显现那格列奈的活性代谢产品在肾功用不全患者中仅少数增 加,但降糖效能仅为原药 1/5。   

一项归入 1170 例晚年糖尿病患者的回忆性研讨显现,在兼并肾功用不全的晚年糖尿病患者中,那格列奈可下降 HbA1C 1.1% ,低血糖发作率仅 3.0%。根据以上材料,引荐那格列奈在肾功用危害患者中无需调整剂;关于开端用药的 GFR<30 ml/min/1.73m患者,应从每餐 60 mg 开端。

瑞格列奈及其代谢产品的 8.0% 经肾脏分泌。此药的Ⅰ期临床实验标明,运用瑞格列奈 7d 后,与肾功用正常患者比较,不同程度缓慢肾脏病患者的血药浓度没有显着不同,提示瑞格列奈在缓慢肾脏病患者体内无积蓄。

一项以瑞格列奈替换原有降糖医治、共入组 281 例伴或不伴肾功用不全 2 型糖尿病患者的多中心研讨显现,不同程度肾功用不全亚组患者(正 常、轻、中、重、极重肾功用危害)的低血糖发作率均低于 2.0%,且瑞格列奈医治期低血糖发作率与肾功用 危害程度无关。引荐瑞格列奈用于缓慢肾脏病 1~5 期的患者无需调整剂量;如系开端用药患者,应 0.5 mg 开端。

米格列奈临床运用时刻短且不行广泛,其用药办法及特色见表 3。                                                           

噻唑烷二酮类

此药为胰岛素增敏剂,可下降 HbA1C 1.0%~1.5%。此类药物包含吡格列酮和罗格列酮;二者均经肝脏代谢,不添加低血糖危险。此类药物的常见不良反应是体重添加、水钠潴留和心力衰竭「纽约心脏学会(NYHA)功用分级 2 级以上」患者禁用。   

此外,绝经后妇女服用该类药物添加骨折和骨质疏松危险,因此慎用于潜在骨疾病的患者(如肾性骨营养不良)。吡格列酮用于缓慢肾脏病 1~3a 期患者时,无需调整剂量 3b~5 期患者用药经历有限,需慎重用药。肾功用损害的患者能够单用罗格列酮,无需调整剂量。

糖苷酶按捺剂

此类药物可下降 HbA1C 0.5%~0.8%。一起,此类药物不添加体重且有减轻体重的趋势。首要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖口服后很少部分被吸收,跟着肾功用的下降,药物自身及其代谢产品的血药浓度添加显着。阿卡波糖可用于缓慢肾脏病 1~3 期患者;4~5期禁用。伏格列波糖可用于缓慢肾脏病 1~3 期患者;4~5 期慎用。米格列醇临床运用时刻短且不行广泛,其用药办法及特色见表 3。

二肽基肽酶-Ⅳ ( DPP-4 ) 按捺剂

此类药物经过 按捺 DPP-4 活性而削减胰升糖素样肽-1(GLP-1)在体内的灭活,然后添加内源性 GLP-1 的水平到达降糖意图。在以二甲双胍为根底医治,多个联用 DPP-4 按捺剂或包含磺脲类、噻唑烷二酮类在内的其他多种降糖药物比照研讨中,显现 DPP-4 按捺剂在下降 HbA1C 方面与阳性对照药的效果恰当。现在在国内上市的 DPP-4 按捺剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。

西格列汀大约 79.0% 从尿中分泌,中度肾功用不全的患者运用西格列汀后其血浆曲线下面积(AUC)约添加 2 倍, 重度肾功用不全和终晚期肾病的患者大约添加 4 倍;一起西格列汀能够少数被透析铲除,因此为了到达与正常肾功用患者类似的血浆浓度,中、重度和终晚期肾病患者需求削减药物剂量

引荐西格列汀用于 GFR ≥ 50 mL/min/1.73m的缓慢肾脏病患者时无需调整剂量;GFR 在 30~50 mL/min/1.73m时减量至 50 mg,每日 1 次(qd);GFR<30 mL/min/1.73m时减量至 25 mg,qd。

沙格列汀经过肾和肝分泌,此药用于轻度肾功用不全患者时无需调整剂量 ; 中或重度肾功用不全的患者应将剂量调整为 2. 5 mg,qd; 在重度肾功用不全的患者中用药经历十分有限,运用应慎重。被代谢消除是维格列汀在人体内的首要铲除途径, 约占给药剂量的 69. 0%;其首要代谢产品 ( LAY 151) 没有药理活性,约有 23. 0% 的维格列汀原形药物在轻度、中度和重度肾功用不全患者中的 AUC 均值分别添加 1.4、1.7 和 2 倍。   

关于中度或重度肾功用不全患者,维格列汀的峰浓度无显着添加,因为半衰期(T1/2) 延伸致使露出水平添加约 2 倍,因此,关于中、重度肾功用不全患者,维格列汀 50 mg qd 就能够保持 24 h 对 DPP-4 的按捺效果。

60.0%~71.0% 的阿格列汀以原型经过尿液分泌。轻度肾功用受损患者中,阿格列汀的血浆 AUC 升高程度不具有临床相关性。 中度肾功用受损患者中阿格列汀的血浆 AUC 约升高 2 倍。重度肾功用受损和终晚期肾病患者中,阿格列汀的血浆 AUC 别离约升高 3 倍和 4 倍,透析 3 h 可铲除体内 7.0% 的药物。

因此中重度糖尿病兼并缓慢肾脏病患者应慎重用药。大部分(约 90.0%)的利格列汀以原型分泌,肾分泌低于给药剂量的 5.0%,因此此药的运用不受肾功用下降的影响。利格列汀用于缓慢肾脏病 1~5 期的患者时无需调整剂量。

特殊人群的医治

(1)儿童和青少年 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者中,缺少高血糖、高血压和血脂反常医治方面的相关数据;可是生活方式干涉(饮食、训练、瘦身)是各种医治的根底,因此对高血糖的操控应从改进生活方式开端。

若生活方式干涉不能操控血糖,应考虑降糖药医治。虽然美国糖尿病协会(ADA)引荐口服降糖药作为儿童和青少年 2 型糖尿病患者的一线医治,但其间仅二甲双胍被美国食品药品监督办理局(FDA)同意用于 10 岁以上的儿童,其使 用留意事项与成人相同。

(2)晚年 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者:晚年 2 型糖尿病患者除兼并缓慢肾脏病之外,还一般兼并其他多种并发症和随同症,特别是心血管疾病以及认知功用障碍;因此应加强对多种危险要素的办理。对此类患者特别应留意防止低血糖的发作,恰当放宽降糖方针,并视患者的具体状况而选用口服降糖药;如挑选运用具有低血糖危险的药物时,应从小剂量开端,逐步加量并留意调查患者的降糖效果和不良反应。

结束语

2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者的预后较单纯 2 型糖尿病或单纯缓慢肾脏病患者更差。临床实践中,应注重 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者口服降糖药的正确挑选和标准运用。一 旦 GFR<60 mL/min/1.73m2,大多数口服降糖药的药代和药效动力学特征将发作改动,低血糖及其他不良反应危险显着添加。

研讨显现遵从攻略可显着进步降糖达标率,显着下下降血糖危险,且入院率和医治费用均显着下降。因此,关于 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患者的口服降糖药医治,尤应注重攻略引荐和标准运用。临床实践中,应亲近监测 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病患 者的血糖,根据患者的肾功用分期合理挑选降糖药物的品种并活跃调整剂量,以便有用操控血糖,一起削减低血糖等多种不良危险。

参与 2 型糖尿病兼并缓慢肾脏病口服降糖药用药准则我国专家一致(2015 年更新版)评论的专家名单(按姓氏拼音顺序排列): 艾志华、陈璐璐、陈丽、郭立新、谷卫、姬秋和、刘伟、赖晓阳、宁光、石勇铨、童南伟、王卫庆、薛耀明、马建华、邢晓燕、杨立勇、赵家军、朱大龙。

注:本攻略由我国医生协会内分泌代谢科医生分会拟定,发表于中华内分泌代谢杂志。

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