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镰刀形红细胞 疟疾 红细胞内的杀手:不是疟疾?

来源:网络 2020年07月13日 01:43   作者:fashion 镰刀形红细胞 疟疾 患者 涂片

患者女人,71 岁,制图员,来自福建武夷山。因「重复发热 10 月余」于 2012 年 12 月 24 日收住入院。

患者 2012 年 3 月呈现连续发热(最高体温 38℃)。5 月份体检时血常规示三系较少,后屡次呈现发热。2012 年 9 月开端呈现高热,伴畏寒、寒战、厌恶,体温最高 41℃,抗生素医治无效,终究未予清晰确诊。2012 年 11 月 16 日转至上海某医院,因患者三系削减,弛张热,肥达反响示「O」抗原 1:80,「H」抗原 1:80,不扫除伤寒或许,予如下药物医治,症状均无改进。

表 1 患者用药计划

用药计划

时 间

药 物

用 法

11 月 19 日~11 月 30 日

头孢哌酮/舒巴坦

3.0 g/bid

11 月 30 日~12 月 3 日

哌拉西林/他唑巴坦
奥硝唑

4.5 g/q8h
100 ml/bid

11 月 28 日~12 月 18 日

羟氯喹(确诊性抗疟)

400 mg/bid

12 月 6 日~12 月 13 日

多西环素

0.1 g/bid

12 月 11 日~12 月 18 日

林可霉素

1.2 g/bid,2 天后改为 0.6 g/q6h

12 月 19 日

阿奇霉素

0.5 g/qd

该患者有缓慢乙型肝炎病史,服用恩替卡韦抗病毒医治。发病前曾有可疑虫咬史,详细不详。

入院时查体:一般可,体型消瘦。皮肤巩膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大。头颈、心肺、腹部、四肢、神经体系体格查看无阳性发现。

入院前辅佐查看:

2012 年 11 月 19 日 WBC 1.0×109/L,N 47.5%,Hb 101 g/L,PLT 73×1012/L,网织红细胞 3.0,血沉 53 mm/h,CRP 20.9 mg/L,ALT 60U/L,AST 134U/L。

2012 年 11 月 21 日骨髓穿刺未发现反常,2012 年 11 月 29 日复查骨髓涂片提示:骨髓象轻度增生,粒系有老练妨碍及退行性变,幼红细胞部分有血红蛋白充盈缺少,片上浆细胞、单核安排巨噬细胞易见,部分有噬血细胞现象,偶见吞噬物为疑似未能分类的病原体,还可见少数不典型淋巴细胞。

2012 年 11 月 30 日寄生虫抗体(囊虫、肺吸虫、华支睾吸虫、血吸虫抗体、包虫、旋毛虫、曼氏裂头蚴、弓形虫、广州圆线虫、丝虫)均阴性。

2012 年 12 月 4 日上腹部 MRI 平扫及增强:肝硬化,脾大;肝内多发细微囊灶;胆囊、胰腺未见显着反常;脾周少数积液。

2012 年 12 月 20 日增强 CT:两肺慢支样改动,肺气肿伴多发炎症后遗症,左肺上叶陈腐灶;腹部肝内钙化或胆管结石;肝囊肿;脾大、肝门及腹膜后区多发肿大淋巴结,大者直径约 16 mm;余未见反常。

发热伴白细胞正常乃至减低的辨别确诊思路

此类状况其实并不稀有,其原因多种多样,但仍可按发热待查的思路进行概括

1. 感染性疾病

1)局灶性感染:胆道感染、深部脓肿等限制性的感染性疾病,可有发热伴白细胞正常的现象。因为感染限制,患者的白细胞能够不升高,体温常可呈动摇性改变,高热与低热相替换。

2)特别病原感染:伤寒、多种原虫(黑热病、疟疾等)、病毒、无形体等特别病原感染亦可有粒细胞正常或减低的体现。粒细胞不高的原因常为病原侵略造血体系,血/骨髓涂片常可有阳性发现。置疑病毒感染时,血清学检测有助于确诊。

3)免疫缺点伴感染:此刻白细胞下降常为感染发热的原因而非成果,特别当患者感染根据较充沛而粒细胞减低时更应留意有无免疫缺点的布景。

4)重症感染:重症感染时可呈现白细胞不高,常可随同核左移、血涂片见中毒颗粒等体现。

2. 自身免疫性疾病

体系性红斑狼疮是最常见的发热伴血细胞削减的疾病之一。近年来还有一类抗骨髓造血细胞自身抗体导致的血细胞一系或多系减低的报导,称为免疫相关性血细胞削减症。大部分自身免疫性疾病不只累及血液体系,还有皮肤、肌肉、血管等结缔安排劳累的体现。

3. 血液体系疾病

淋巴瘤累及骨髓、骨髓反常增生归纳征、部分前期白血病皆可有发热伴白细胞不高的临床体现。需求留意的是,血液体系疾病患者常可有白细胞削减的状况,当兼并发热时,其伴感染的危险显着添加,而且感染的临床体现也简单不典型。在做出血液体系疾病确诊的一起,千万不要忘掉评价感染状况!

4. 其他

脾功用亢进、恶病质等状况亦可体现为发热伴粒细胞不高。关于脾亢的患者,脾切除或许是重要的医治手法和确诊根据。

本例患者的确诊思路

患者有三系削减,弛张热,肥达反响示「O」抗原 1:80,「H」抗原 1:80,不能扫除伤寒或许,可是肥达反响对伤寒的确诊协助较小,且外院有较为充沛的头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林、他唑巴坦抗感染医治,均无显着效果,也不支持伤寒的确诊。

患者有间歇性寒战、高热、出汗和脾肿大、轻度贫血等临床体现,需求考虑疟疾或许,可是患者并非是典型的疟疾发热热型,外院于 11 月 28 日~12 月 18 日予羟氯喹 400 mg/bid 确诊性抗疟医治无效,高热、寒战症状未改进,因而疟疾或许性不大。

患者有可疑虫咬史,有寒战、大汗、贫血、血小板削减、肝功用危害和脾脏肿大,骨髓涂片显现有噬血现象,偶见吞噬物为疑似未能分类的病原体,需求考虑蜱传病毒或寄生虫或许。当骨髓发现病原体但难以承认时,需求活跃寻觅相关专家辨认,并在活跃做骨髓及血液培育一起想到分子确诊学技能。

确诊:「巴贝虫病」

入院后,在患者寒战时抽外周血送医学院病原微生物教研室检测。经病原微生物基因测序,与巴贝虫基因序列 100% 符合,故考虑为巴贝虫感染。

1. 巴贝虫感染

巴贝虫原虫是寄生于脊椎动物红细胞内的蜱媒原生动物,归于梨浆虫目(Piroplasmida)巴贝虫科(Babesiidae)的巴贝虫属(Babesia)。巴贝虫病(Babesiosis,Piroplasmosis)是由红细胞内寄生的巴贝虫属经过硬蜱吸食感染所造成的的人兽共患寄生虫病。哺乳动物牛、马、羊等是人巴贝虫病的首要感染源。

巴贝虫感染人体首要经过三种途径:蜱虫吸食、输血、母婴传达。其间前两种途径较为常见。

巴贝虫在脊椎动物红细胞内的寄生阶段是进行无性繁衍(二割裂)的进程,一个红细胞内可有至多 4 个虫体(疟疾常为 1~2 个)。它们不断地使红细胞决裂而游离到血液中,再侵入其他红细胞内而扩展其感染(图 1)。

与疟疾不同,感染者体内巴贝虫损坏红细胞的循环周期并不非常同步,故而巴贝虫病不似疟疾一般有显着的周期性发热。含有原虫的红细胞被蜱类摄入后,原虫即可进行有性繁衍,并进入蜱涎腺细胞,发育成有感染力的孢子体,并随蜱吸血感染给其他脊椎动物宿主。


图1 巴贝虫在宿主体内的生活史

巴贝虫在人体只寄生红细胞内,形状多样,可呈梨形、圆形、卵圆形等,单个或成对摆放(双梨形,顶级相互接近,钝端互成视点,摆放办法与红细胞内方位和虫种有关)。有时巴贝虫还可构成由四个虫体组成的马耳他十字(十字体)(图 2)。十字体相对较少见,但它的呈现具有确诊的含义。


图 2 血涂片中的巴贝虫(箭头所指)(图片来自网络)

巴贝虫病的易感人群为晚年人、有脾脏切除史、免疫缺点者(如 HIV 感染者,癌症、肿瘤患者),此类患者感染巴贝虫后可开展成为疟疾样体现,以间歇热、脾大、黄疸及溶血等为特征。

此外,经输血感染的患者,其自身常兼并有严峻疾病,感染巴贝虫后预后亦较差。从前感染过蜱传疾病的患者(Q 热、莱姆病、森林脑炎等),其再次感染蜱传疾病的概率亦显着高于其他人群,故关于有相关病史的患者,应警觉巴贝虫感染。

在我国,南至云南、广东,北至新疆、内蒙古均有巴贝虫病例的报导。巴贝虫归于蜱传疾病,因为蜱虫喜爱在森林、长草丛等户外环境中活动,故有户外活动史的患者,应考虑到包含巴贝虫感染在内的多种蜱传疾病的或许。

2. 临床体现

人体感染巴贝虫后潜伏期可为 1~9 周,发病后体现出的临床症状纷歧,可分为轻型、中型和重型。严峻程度首要取决于感染者免疫状况以及感染的巴贝虫品种:

1)轻型:患者仅体现为低热或是体温正常.略感疲乏和不适、细微头痛、衰弱体乏以及胃口下降等。此类患者预后较好,病死率低。

2)中型:患者体现为高热,可达 39~40℃,寒颤、头痛剧烈、肌痛。一起体现有精神恍惚、毅力低沉,还会呈现厌恶、吐逆症状。脾脏呈现轻度肿大,淋巴结无反常。

3)重型:重型患者刚开端发病症状与中型感染者类似,后呈现溶血性贫血,伴有黄疸、血红蛋白尿及肾功用妨碍等。重型患者若不及时医治,可在发病后的 5~8 天内逝世。

此外,感染巴贝虫后还可呈现一些并发症,常见并发症有血压不稳定或低血压、溶血性贫血、血小板削减症、耗费性凝血病以及多器官损害等。

3. 实验室确诊

巴贝虫病的确诊需求归纳流行病学、临床症状和实验室查看。因为本病缺少特异性症状,实验室确诊关于巴贝虫病的确诊是有必要的。现在实验室确诊的办法首要有血涂片染色法、血清学查看法、分子生物学办法、动物接种分离法 4 种。

1)血涂片法

厚、薄血膜染色镜检是常用的办法,经过瑞氏或许吉姆萨染色血涂片,从受检者外周血液中检出巴贝虫便能够确诊。但血涂片镜检的确诊功能有赖于镜检人员的经历,且疾病前期虫血症密度较低(可<1%),存在必定的漏检几率,常需屡次重复涂片方能确诊。

薄血膜中巴贝虫形状较为典型,简单辨认。在吉姆萨染色下巴贝虫呈细微圆形或许卵圆形的环,胞质蓝白色,可见一个或许两个细微的红点,比较老练的巴贝虫还可见梨状、马尔他十字型。虫血症密度一般为 1%~10%。在脾脏切除患者中可高到达 85%。巴贝虫的环状滋补体简单与疟原虫混杂,与后者的辨别首要有两点:

① 巴贝虫感染时红细胞内无疟色素堆积,而疟原虫感染时色素堆积显着。

② 疟原虫感染时血涂片内除环形体外,还可见其它各期疟原虫(如裂殖体、配子体),而巴贝虫无此种体现。

2)血清学查验

包含直接荧光抗体实验、酶联免疫吸附实验等。其间前者是仅有规范化的血清查验办法,体现出较好的特异度和敏感度(均达 90% 左右),临床使用也最广;但其不能检测出空窗期的巴贝虫感染,且与疟原虫可发作穿插反响(滴度一般在 1:16 以下)。

当巴贝虫 IgM 滴度>1:64 或 IgG 滴度>1:1024 时,标明受检者体内的巴贝虫感染处于活动期或受检者是新近感染者。巴贝虫感染者体内的抗体滴度在 6 个月内会下降到 1:64,但能够继续存在若干年。

4. 治好

确诊巴贝虫感染后,考虑到患者曾进行过阿奇霉素和林可霉素的医治,效果欠安,咱们予以青蒿琥酯医治,但体温仍有动摇,外周血涂片仍为阳性,遂嘱患者家族外购 Maralone 医治。

尔后患者自我感觉逐渐好转,体温逐渐正常,外周血三系和肝功用逐渐正常(2013 年 1 月 17 日 WBC 4.45×109/L,Hb 101 g/L,PLT 114×1012/L,CRP 正常;ALT 26U/L, AST 47U/L,白蛋白 41 g/L)。医治到血涂片阴性约 2 周后(第一次阶段约 1 月),距离 1 月再次予以 2 周的医治。现在已随访 1 年,状况平稳。

Maralone 是阿托伐醌+氯胍的混合制剂。阿托伐醌归于羟基萘醌衍生物,氯胍为双胍衍生物,在体内首要被肝酶(P450 CYP2C19)代谢成活性方式环氯胍。两者对红内期和红外期疟原虫的发育具有活性,被认为是一种效果缓慢的杀血裂殖体药物。

两药别离搅扰疟原虫嘧啶生物组成的不同途径:阿托伐醌挑选性地按捺疟原虫线粒体的电子转运,削减嘧啶的生物组成;环氯胍则经过按捺疟原虫的二氢叶酸还原酶,耗竭嘧啶核酸库存,然后导致核酸组成和细胞仿制受到损坏。文献报导该药对巴贝虫感染有用。

巴贝虫病的医治

1. 对症医治

有高热疼痛者予以解热、镇痛处理。有显着溶血者,可予输血。留意歇息、饮食。

2. 抗病原疗法 

只要在检测到巴贝虫(血涂片或 PCR)的有症状患者(即活动性巴贝虫感染患者),方有指征给予抗原虫医治;关于无症状的患者,不管其血抗体、血涂片、PCR 成果怎么,均不该马上开端医治;但关于血涂片或巴贝虫 PCR 阳性的无症状患者,应予以复查血涂片/PCR,关于继续带虫超越 3 个月的无症状患者,方可考虑抗虫医治。

阿托伐醌+阿奇霉素适用于轻中症患者,阶段为 7~10 天。阿托伐醌用法为:750 mg/q12h;阿齐霉素用法为:第一天 500~1000 mg,第二天开端 250 mg/d;关于免疫按捺患者,阿奇霉素保持剂量可加量至 600~1000 mg/d。该计划在铲除原虫血症方面与克林霉素+奎宁相仿,且耐受性更好。青蒿琥酯亦有报导用于医治巴贝虫病。

克林霉素+奎宁联合医治适用于悉数患者,关于重症患者,克林霉素应静脉使用而非口服。详细用法为:克林霉素 20 mg·kg·d~40 mg·kg·d,静脉注射 7~10 天;奎宁 25 mg·kg·d,口服 7~10 天。关于该计划医治失败者,可给予阿奇霉素+奎宁医治。医治期间,应每天监测血细胞压积和原虫血症,直至症状消失且原虫血症<5%。

即使依照规范计划医治获得了满足效果,巴贝虫感染仍可继续或复发,规范医治 1 个月后的 DNA 阳性率达 36%,多见于年纪偏大或根底免疫缺点者。这部分人群的医治一般需 6 周以上,应在血涂片阴性后 2 周方可停药。初始医治后 3 个月,而血涂片或 DNA 检测仍阳性者应考虑再医治。

3. 红细胞交流

本疗法起源于欧洲对不合巴贝虫病的医治。对非田鼠巴贝虫感染以及高密度原虫血症者(>10%),特别<2 岁或>70 岁、免疫缺点者、脾切除者或有感染导致的器官衰竭者,红细胞交流是抢救医治的根本办法,已成功用于高水平原虫血症或已发作呼吸衰竭、有显着溶血、肾功用衰竭和 DIC 的病例。

病例总结

巴贝虫病是由红细胞内寄生的巴贝虫属(Babesia)经过硬蜱吸食感染所造成的的人兽共患寄生虫病。

巴贝虫病在年轻人和健康人中体现为轻度流感样症状,但在脾切除后或免疫缺点患者、以及晚年人中则可开展成为疟疾样体现,以间歇热、脾大、黄疸及溶血等为特征。

在检测到巴贝虫的有症状患者中,要给予抗原虫医治。

红细胞交流是抢救医治的根本办法,已成功用于高水平原虫血症或已发作呼吸衰竭、有显着溶血、肾功用衰竭和 DIC 的病例。

参考文献:

1. 何登明,王宇明.人巴贝虫病研究进展 [J].中华感患病杂志,2012,10(30)638-640 
2.Vannier, E, Gewurz, BE, Krause, PJ. Human babesiosis[J]. Infect Dis Clin North Am, 2008,22:469-488.
3.Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases[M].7th Ed. New York: Churchill Livingstone Inc., 2010. 3539-3545.

病例原作者:胡越凯 程训佳 张继明
修改:大白喵的小白鼠,Pupu,SusieWang,蛋蛋
审理:虞胜镭
专家审阅:胡越凯

编选自《翁心华-疑问感患病和发热病例精选与临床思想 2014》

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