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单克隆抗体的制备过程 综述:EGFR单克隆抗体改善部分进展期非小细胞肺癌预后

来源:[db:出处] 2018年12月13日 19:12   作者:fashion 单克隆抗体的制备过程 进展 患者

依据肿瘤的分子特征进行靶向医治,为发展期非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancerNSCLC)患者的医治供给了新时机。85%NSCLC中具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptorEGFR)的过表达,且与预后不良有关。因而,针对EGFR进行靶向性医治有望改进NSCLC患者的预后。

针对EGFR的靶向性医治,最直接的就是经过单克隆抗体关闭EGFR。加之EGFR是跨膜酪氨酸激酶受体宗族的成员之一,因而,也可用酪氨酸激酶按捺剂按捺EGFR

针对EGFR的酪氨酸激酶按捺剂对发展期NSCLS患者、尤其是那些具有EGFR活性骤变者现已体现出了其作用,这类药物中的阿法替尼、埃罗替尼、吉非替尼,现已用于了EGFR骤变阳性的发展期NSCLC患者一线医治。针对特别骤变型EGFR及野生型EGFR的按捺剂也现已在进行III期实验。

针对EGFR的单克隆抗体则可与肿瘤细胞外表的EGFR结合,经过一系列作用导致肿瘤细胞外表的EGFR下调并按捺EGFR信号通路。此外,单克隆抗体还可经过免疫学机制、如抗体依赖性细胞毒性作用等发挥作用。这类药物有西妥昔单抗、necitumumab、马妥珠单抗(matuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)及其他药物。

最近,奥地利维也纳医科大学的Robert Pirker教授在Current Opinion in Oncology发表文章,依据部分III期实验的成果,对非小细胞肺癌中EGFR单克隆抗体方面的最新发展进行了总述。

文章首要介绍了西妥昔单抗。西妥昔单抗是一种人-小鼠嵌合型单克隆IgG1抗体,可经过结合于EGFR的外部结构域而按捺EGFR信号通路,也或许经过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用及复合体依赖性细胞毒性作用而发挥作用。

西妥昔单抗联合一线化疗,现已在发展期NSCLC中进行了II期及III期实验,也曾联合放化疗在部分发展期NSCLC中进行了评价。其用法一般为与化疗药一起使用、化疗后作为单药继续使用。初始剂量为400mg/m2,后每周静脉输注250mg/m2,直至疾病发展或副作用无法耐受。

不同规划的II期实验评价了西妥昔单抗联合不同一线化疗计划的作用,均标明改进了化作用果。随机II期实验发现,西妥昔单抗和化疗药物一起给药或序贯给药的预后相似,据此规划了随机III期实验:一线化疗加西妥昔单抗医治晚期NSCLCthe First-Line ErbituX in lung cancer trualFLEX)实验及必治妥施贵宝(Bristol-Myers SquibbBMS099实验。

FLEX实验对表达EGFR的发展期NSCLC患者中顺铂和长春瑞滨组成的一线化疗计划加西妥昔单抗及单用相同化疗计划的状况进行了比较。归入规范中的EGFR表达是免疫组化断定的,肿瘤中只需有一个以上的细胞EGFR阳性即契合该项规范。依照肿瘤分类,47%为腺癌、34%为鳞状细胞癌、19%为其他NSCLC

FLEX的实验成果标明,西妥昔单抗联合化疗者获益显着。详细体现为总生计时刻得以改进、中位生计时刻有所添加、1年生计时刻有所添加、一切亚组中均有生计获益。无发展生计时刻无显着差异。

BMS099实验则对随机发展期NSCLC患者中西妥昔单抗联合卡铂及一种紫杉醇类医治与单用化疗进行了比较。实验成果标明两组患者中,无发展生计方面无明显差异,但有功率及逝世优势比方面化疗联合西妥昔单抗的计划有所获益。

以上两项实验中,西妥昔单抗均为与化疗一起给药、且在化疗完成后继续单药使用。化疗联合西妥昔单抗的有功率较高,标明西妥昔单抗在化疗期间就发挥了作用;不过,继续使用西妥昔单抗对整体生计率的详细影响仍有待断定。

为断定西妥昔单抗联合铂类为主的一线化疗获益及危险,依据四项随机实验进行了meta剖析。成果标明,化疗联合西妥昔单抗具有生计获益,中位生计时刻及一年生计率方面也有进步。无发展生计、无发展生计时刻中位数、一年无发展生计率、有功率方面,化疗联合西妥昔单抗均有获益。

亚组剖析标明,医治作用与肿瘤组织学、年纪(65岁以下及≥65岁)、性别、吸烟史方面无关。总生计时刻获益最大的一组来自鳞状细胞癌。西妥昔单抗的生计获益与所用铂类为主化疗计划的类型无关。

FLEX实验中,依据免疫组化中EGFR的膜上色程度及不同强度细胞的份额,将肿瘤分为EGFR高表达组及低表达组。两组患者的基本特征无差异,但高表达组使用西妥昔单抗联合化疗时,具有明显获益;而低表达组则获益不显着。多项成果标明,免疫组化中EGFR表达可作为作用猜测的生物学符号物。

III期实验中,还有些目标或许具有预后价值:皮疹发生于西妥昔单抗医治3周内,则生计时刻较长,但该特色的预后含义没有证明;存在EGFR活性骤变则预示着与西妥昔单抗无关的生计时刻延伸;EGFR拷贝数具有和相应抗体相关的预后含义等。

西妥昔单抗也或许改进部分发展期NSCLC患者的放疗或放化疗预后。II期随机实验现已证明,加用西妥昔单抗后生计有所改进;组间随机III期实验评价标明,放化疗中加用西妥昔单抗并未进步生计,但毒性却添加了。但亚组剖析标明EGFR高表达者或许自西妥昔单抗获益。

文章还介绍了necitumumab,这是一种重组人抗EGFR单克隆抗体,结构相似西妥昔单抗,可阻断EGF的结合及受体活性。因为缺少鼠的结构,因而比较西妥昔单抗来说,超敏反应的发生率较低。

现已有相关III期实验评价了该药联合化疗的作用:INSPIRE实验中,加用necitumumab组致命性血栓栓塞的数量添加、总生计期和无发展生计期方面无明显差异,且3级或更严峻的副作用添加了。

SQUIRE实验则评价了necitumumab用于鳞状细胞NSCLC患者的作用:化疗基础上是否加用necitumumab,其发展后抗癌作用近似;但加用该药后的总生计时刻有改进;中位生计时刻、1年生计率、2年生计率均有获益,无发展生计时刻、无发展生计时刻的中位数、总有功率及疾病操控率也有差异,但联用necitumumab及化疗时,3级或更严峻的副作用添加了。

除上述两种药物之外,具有更长半衰期的人抗EGFR单克隆IgG1抗体马妥珠单抗现在现已做了I期实验、并与培美曲赛联用做二线医治以进行II期随机实验。完全人源性抗EGFR单克隆IgG2抗体帕尼单抗也已在不适合化疗的EGFR阳性发展期NSCLC患者进行了II期随机实验。因为实验中这些药物作用有限,因而没有进一步用于临床。

总归,针对EGFR的单克隆抗体为NSCLC患者的医治供给了新的时机。西妥昔单抗联合一线化疗现已体现出改进发展期NSCLC患者的有功率并延伸生计;免疫组化评分中EGFR高表达意味着可自加用西妥昔单抗而获益。Necitumumab则进步发展期鳞状细胞癌患者的生计。

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