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帕金森病最新治疗进展 早期帕金森病治疗进展(综述)

来源:[db:出处] 2021年10月15日 11:37   作者:fashion 帕金森病最新治疗进展 患者 多巴

该总述回忆了现在已有的帕金森病(PD)前期医治办法,尚在研讨中的前期医治药物以及不同类型的运动对PD的潜在获益。 

简介

据估计全球约有500多万帕金森病(PD)患者,美国有100万PD患者,并且在未来的十年内将呈快速增长趋势。虽然其发作率不断增加,但近二十年内前期PD的医治药物却没有发作太大改变,仅仅在药物运用,剂量,以及为削减不良反应而进行联合药物医治方面有一些发展。已有的医治仍然是重视于多巴胺能体系,包含最主要的左旋多巴/卡比多巴,单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂以及多巴胺受体激动剂等。

有关前期帕金森病医治的研讨聚集于改进和开发更多的继续多巴胺能开释体系,或许其他的神经递质体系,以及清晰或许的神经维护医治。除了药物医治以外,越来越多研讨感兴趣于各种方式的运动进行前期干涉。本文对现在已有的前期医治办法,尚在研讨中的前期医治药物以及运动对PD的或许获益等进行了总述。

前期帕金森病现有医治办法

前期帕金森病最佳医治计划的挑选是高度个体化的。需求考虑多种要素,包含患者的年纪,症状,严峻程度,作业,日子方式,认知功用,行为和精神状况,其他兼并疾病。现在前期帕金森病的医治药物包含左旋多巴/卡比多巴,多巴胺能受体激动剂(即释和缓释的普拉克索和罗匹尼罗,罗替戈汀透皮体系)以及MAO-B抑制剂(雷沙吉兰和司来吉兰)(见表1)。

表1. 现在已有PD前期医治药物的RCT研讨

NMDA受体激动剂金刚烷胺用的较少,但也有少量研讨显现其关于轻度患者中心症状的医治获益。抗胆碱能药物可应用于较为年青的患者中以操控震颤的症状,但由于其认知功用,认识状况,错觉,口干,便秘等方面的危险约束了运用。

左旋多巴/卡比多巴

左旋多巴/卡比多巴仍然是现在为止医治一切阶段PD患者最有用的医治药物。既往遍及认为长期运用高剂量左旋多巴会导致运动症状动摇和异动症的发作。但是,ELLDOPA研讨显现左旋多巴医治在2年内确诊为PD的新发患者40周之后,效果和左旋多巴诱导的运动并发症均呈剂量依靠式的增加。

选用600mg/天左旋多巴医治的PD患者中,异动症的发作率为16.5%,远远高于150mg/天和300mg/天医治患者中2-3%的发作率;相似的,选用600mg/天左旋多巴医治的PD患者中,运动症状动摇的发作率为30%,远远高于低剂量医治患者中13-18%的发作率。

这些研讨成果导致了在前期帕金森病中运用左旋多巴的最主要的两条医治战略。第一条为前期运用左旋多巴医治,应特别在那些发病年纪较大,且关于其他药物所造成的的不良反应较灵敏的患者中运用。相似的,左旋多巴应该作为作业人群或许由于其他原因需求最大程度改进症状的人群初始医治的首选。但需求留意的是,剂量不可以超越600mg/天,其他药物像多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂可以作为联合医治药物以推迟运动并发症的发作。

第二条医治战略为运用MAO-B抑制剂或许多巴胺受体激动剂,应特别在年青患者中运用,或许作为左旋多巴的辅佐医治一同用于保持和操控症状。

左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋

左旋多巴/卡比多巴加用儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋作为前期PD的医治挑选之一,旨在保持或改进左旋多巴的效果,削减异动症的发作。在FIRST-STEP研讨中,未承受多巴胺能药物医治的PD患者随机分配承受左旋多巴/卡比多巴医治或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治;两组患者在运动症状动摇或异动症的发作率方面无显着差异,但UPDRS-ADL以及运动评分支撑左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治组。

STRIDE-PD研讨旨在探究未服用左旋多巴的PD患者出现异动症的时刻,这些患者随机分配承受左旋多巴/卡比多巴或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治。研讨成果显现左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治组患者异动症发作率显着增加,且发作时刻早于左旋多巴/卡比多巴医治组患者。两组患者运动症状动摇或运动功用之间无显着差异,但左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治组患者多巴胺能相关不良事情发作率增加。

值得留意的是,不管是哪一个医治组的患者,在每天服用左旋多巴剂量>400mg的患者中,异动症的发作率均显着增加。这些研讨成果标明左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治并不是前期帕金森病医治的一个很好的挑选。

需求指出的是,STRIDE-PD研讨的阴性成果或许由于以下几方面原因所造成的,包含继续多巴胺能医治理论并不正确的或许性。但是,一个更或许的解说是,左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋医治组挑选的左旋多巴医治剂量过高,这是导致异动症发作率增加的原因。

对STRIDE-PD研讨的进一步剖析数据标明发病年纪较轻,北美区域人群,低体重,女人以及UPDRS-ADL评分更高是出现异动症的最强猜测要素。相似的,出现运动症状动摇的最强猜测要素包含更高的左旋多巴剂量,北美区域人群,女人以及UPDRS-ADL和运动评分更高。

多巴胺受体激动剂

多巴胺受体激动剂用于前期PD医治的效果已得到了很好的验证(表1)。与安慰剂比较,即释普拉克索可改进UPDRS运动项评分3-6分,0.5mg和0.75mg每日两次的用法与0.5mg每日三次的用法比较效果相似。每日一次缓释普拉克索和每日三次即释普拉克索比较效果适当,且均优于安慰剂医治。

与安慰剂比较,即释罗匹尼罗可改进UPDRS运动项评分5分左右。每日一次缓释剂型的罗匹尼罗与每日三次即释剂型医医治效适当。罗替戈汀是仅有一个用于前期PD的透皮贴剂,与安慰剂比较,可改进UPDRS运动项评分1-5分。

在服用多巴胺受体激动剂患者中日间嗜睡和激动操控妨碍的发作应引起留意。据报道,服用多巴胺受体激动剂的PD患者中日间嗜睡的发作率高达21%,俄然入眠(可发作在驾驭中)的发作率约为1%。激动操控妨碍,包含病理性赌博,逼迫进食,逼迫购物以及性行为反常等与多巴胺受体激动剂运用相关。归入超越3000例PD患者的DOMINION研讨显现激动操控妨碍的发作率约为14%。

任何一种类型的抗帕金森病医治的药物均或许出现激动操控妨碍,但研讨显现服用多巴胺受体激动剂医治的PD患者发作率为17%,而服用其他药物医治患者发作率为7%。停用药物医治后,激动操控妨碍一般可以缓解。

初始医治是选用左旋多巴仍是多巴胺受体激动剂医治现在仍存在争议。普拉克索的CALM-PD研讨以及罗匹尼罗056研讨回忆性比较了左旋多巴或多巴胺受体激动剂医医治效。在两项研讨中,左旋多巴医治组均占有优势,但是与多巴胺受体激动剂医治比较,运动症状动摇和异动症的发作率也相同增加。这些研讨成果标明初始选用多巴胺受体激动剂医治可推迟运动并发症的发作。

但是,在一项归入前期每日服用左旋多巴剂量大于600mg的PD患者的研讨中,将这些患者随机分配承受缓释罗匹尼罗或许额定的左旋多巴医治,发现两组患者运动功用改进相似,但承受左旋多巴医治组患者异动症发作率更高。这些研讨标明,每日左旋多巴的医治总剂量与异动症的发作更密切相关,而不是初始医治是左旋多巴仍是多巴胺受体激动剂。这一起也标明选用低剂量的不同药物的联合运用或许是统筹效果和下降运动并发症的最佳医治挑选。

MAO-B抑制剂

MAO-B抑制剂一般可作为PD的初始医治挑选,尤其是关于轻度症状的PD患者。虽然与安慰剂比较,其有显着的症状改进效果,但其效果遍及小于左旋多巴或多巴胺受体激动剂的效果(表1)。与安慰剂比较,司来吉兰医治前期PD患者可改进UPDRS运动项评分1-4分。一项长达5年的研讨标明,与安慰剂医治或加用左旋多巴作为初始医治的患者比较,选用司来吉兰作为初始医治的患者其UPDRS评分更佳,运动并发症更少,需求增加左旋多巴的份额更低。

相似的,在TEMPO和ADAGIO研讨中,与安慰剂比较,雷沙吉兰医治前期PD患者可改进UPDRS运动项评分2-3分。选用推迟医治研讨规划时显现,与初始安慰剂医治或6-9个月后才选用雷沙吉兰医治的患者比较,初始即选用雷沙吉兰医治的患者其UPDRS评分改进更佳,即使是在6.5年今后,改进也相同存在。雷沙吉兰不如其他类型的抗帕金森病医治药物效果显着的原因或许是由于研讨自身归入的患者症状就极轻。

在对ADAGIO研讨的亚组剖析数据显现在对全体UPDRS评分大于25.5分的PD患者进行剖析时,与安慰剂比较,雷沙吉兰可改进UPDRS运动评分6.4分,而归入一切PD患者(均匀UPDRS评分为20分)进行剖析时,这一改进值仅为3分。司来吉兰和雷沙吉兰均被作为神经维护性药物而进行研讨,但是,现在尚没有满足的依据标明这两种药物有清晰的神经维护效果。

尚在开发中的前期PD药物

有关前期PD医治药物的研讨方针之一就是清晰一种具有疾病润饰或许神经维护效果的医治药物。已有许多不同研讨规划的不同效果机制的药物研讨,但尚没有发现一种具有清晰神经维护效果的药物。这部分将会回忆既往已宣布的有关前期PD医治尚在研讨中的医治药物的临床研讨(表2)。

表2. 尚在研讨中的PD前期医治药物的RCT研讨

IPX066

IPX066是一种左旋多巴/卡比多巴新剂型,其是绝无仅有的,由于其含有即释和缓释两种效果成份,意图是使用即释部分操控正常,使用缓释部分更长时刻保持即释药物的医治获益。APEX-PD研讨归入了381例为服用其他多巴胺能药物的前期PD患者,其均匀病程在2年以内,在这项随机双盲安慰剂对照的30周研讨中,评价了IPX-066医治的效果和安全性。患者被随机分配承受安慰剂医治或145mg,245mg,390mg IPX-066 每日三次的医治。

与安慰剂比较,三种剂量的药物医治组患者在UPDRS精神状况,ADL,运动评分以及总评分,PDQ-39评分方面均显着占优。在IPX-066三种医治剂量组效果之间没有显着差异,虽然剂量更大组出现效果更佳的趋势。最常见的不良反应为厌恶,头痛,晕厥以及失眠,在较高剂量的两个医治组中更常见。390mg医治组中异动症的发作率为5.1%,245mg组中为3.8%,145mg医治组中为2.3%。研讨者总结说145mg每日三次医治最有最佳的医治获益和危险平衡。

沙芬酰胺

沙芬酰胺具有多种效果机制,包含MAO-B,多巴胺重摄取以及谷氨酸抑制效果。已有两项有关沙芬酰胺用于前期PD患者医治的随机双盲安慰剂对照研讨。在第一项研讨中,172例前期PD患者随机分配承受0.5mg/kg体重或1.0mg/kg体重的沙芬酰胺医治或安慰剂医治。患者在研讨入组前未承受过其他药物医治。研讨显现1.0mg/kg体重的沙芬酰胺医治组患者与安慰剂比较UPDRS评分显着改进,两组之间不良事情没有显着统计学差异。

在第二项为期24周的研讨中,以承受安稳剂量的多巴胺受体激动剂医治的270例前期PD患者(病程小于5年)被随机分配承受沙芬酰胺(100mg或200mg)或安慰剂医治。与安慰剂比较,100mg沙芬酰胺医治患者UPDRS运动项评分显着改进,但是200mg医治组与安慰剂组之间没有显着差异。三组之间不良反应发作相似。

帕多芦诺

帕多芦诺是一种5HT-1A受体激动剂和部分多巴胺受体激动剂。在一项归入139例未经医治的前期PD患者的RCT研讨中,帕多芦诺与安慰剂比较,显着改进患者UPDRS评分。最常见的不良反应包含厌恶,晕厥,嗜睡,头痛,无力等。

此外,帕多芦诺的效果还在两项RCT研讨中得到验证,一项当选468例患者的剂量探究性研讨,比较6mg/天和12mg/天剂量的差异;另一项是当选334例患者的固定剂量研讨,比较12-42mg/天或安慰剂的效果。两项研讨均显现帕多芦诺与安慰剂比较显着改进UPDRS运动项评分,但不良事情较安慰剂组更多,包含嗜睡,厌恶,以及晕厥,大部分发作在药物剂量滴定期间。

运动练习

越来越多认识到前期运动练习关于PD患者的潜在获益。遍及认为患者假如从确诊为PD起至疾病全程都进行运动练习其获益会更持久,但这种假定主要是根据临床经验而非对照性研讨。一项归入39项运动练习相关研讨1827例PD患者的总述标明,大部分研讨都显现了运动练习的短期获益,尤其是在步态,平衡功用以及残疾评分方面。一起也显现没有清晰的依据标明哪一种运动方式更优。

在一项归入31患者的随机化推迟发动医治的研讨中,早发动6个月运动练习的PD患者UPDRS运动项评分并不优于推迟发动的患者,但早发动医治的患者郁闷症状改进显着优于推迟发动组。

在另一项归入不同阶段PD患者的随机对照研讨中,比较了每两周一次的太极拳,阻力练习,扩展运动继续6周后对患者的影响。与扩展运动比较,太极拳,阻力练习显着改进患者的步态,平衡和运动功用。此外,与阻力练习比较,太极拳改进姿态不稳,步距以及全体功用方面更优。一项对此研讨的随访研讨发现与阻力练习和扩展运动比较,太极拳显着改进患者的日子质量。

一项随机化16个月的研讨比较了在经过监督下灵活性/平衡/功用练习,监督下有氧运动以及家庭练习三种不同运动方式对PD患者UPDRS-ADL评分的影响。只要第一组患者显现ADL评分的改进。

另一项试验性研讨入组了4例病程在1年内的新确诊为PD的患者,经过18F-fallypride-PET成像比较强化跑步机运动与不运动患者比较多巴胺D2受体活性,以及患者姿态操控和运动功用。成果显现运动组患者D2受体活性和姿态操控能力优于不练习组。

这些研讨标明运动对前期PD患者身体功用的潜在改进,以及或许的疾病润饰效果。此外,也有研讨显现作业医治可改进患者ADL。但是,需求更大型对照研讨进一步清晰运动练习以及作业医治对PD的影响,以及清晰哪种类型的练习或许作业医治最有用。

总结

前期PD医治方针是有用操控症状的一起也可以推迟运动症状动摇以及异动症的发作。选用现在已有的医治药物越来越多倾向于小剂量左旋多巴保持联合其他药物医治,主要是多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂,以尽量推迟运动并发症的发作。

正在进行中的研讨旨在清晰新的症状性和神经维护性医治,包含多巴胺能的化合物以及不直接效果于多巴胺能体系的药物。部分研讨重视于更前期运动干涉的潜在获益。未来的研讨需求清晰对PD有清晰神经维护性效果的药物,开发新的医治药物,清晰运动疗法的全面获益,以及哪一种运动方式最有用及其或许带来的疾病润饰效果。

学习关键

研讨标明保持每日较小剂量(<600mg/d)左旋多巴或许关于推迟运动并发症的发作更为重要,而不管其开始医治药物是左旋多巴仍是其他;

IPX066是左旋多巴/卡比多巴的一种新剂型,研讨显现其效果与现有药物适当或更优,与现有左旋多巴制剂比较,可削减异动症的发作;

沙芬酰胺及帕多芦诺现在尚在研讨中,两种药物均有共同的效果机制,而不仅仅仅仅针对多巴胺耗竭;

更前期,规则且继续的运动练习或许改进患者运动功用,郁闷症状以及日子质量;

未来的研讨需求清晰运动练习除改进身体功用之外是否的确具有疾病润饰效果。

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