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免疫治疗能根治癌症吗 ISABR(免疫治疗+立体定向放疗):疗效 1+1 > 2

来源:[db:出处] 2020年11月21日 19:25   作者:fashion 免疫治疗能根治癌症吗 肿瘤 免疫

免疫医治成为 2016 年抗癌战场的最前沿,张玉蛟教授团队在 Nat Rev Clin Oncol 上宣布论文,创始「ISABR」(免疫医治联合 SABR)这个概念,将这两种医治计划体系地连接起来。

2017 年 1 月 12 日,MD 安德森癌症中心临床研讨委员会正式经过了由张玉蛟教授掌管的 ISABR 联合医治前期肺癌、复发性肺癌患者的 II 期随机临床实验,旨在进一步让作用翻倍,削减疾病搬运。本研讨取得超越 200 万美元的科研支撑经费以及免费 PD-1 抗 Nivolumab 医治,入组患者承受 7 个阶段免疫医治,2 周一次,医治共继续 3 个月。

ISABR 的作用机制

ISABR (Immunotherapy +Stereotactic Ablative Radiotherapy)即:免疫联合立体定向放射医治。

经过高剂量照耀肿瘤细胞,促进肿瘤和免疫体系之间的相互作用, 这种作用在运用免疫医治时能得到强化。放疗经过润饰肿瘤表型,进步肿瘤提呈才能及肿瘤免疫原性,添加细胞因子表达,并改动肿瘤微环境,经过免疫应对杀灭肿瘤。

放疗与免疫医治结合,能够进步宿主抗肿瘤免疫应对。许多研讨报导,在放疗之后,肿瘤细胞坏死和凋亡后开释了很多肿瘤相关抗原,能够促进抗原提呈细胞(主要是树突状细胞)激起肿瘤特异免疫应对才能。

放疗对肿瘤基质及肿瘤细胞的损坏触发了肿瘤免疫辨认;放疗后信号分子的开释,或许促进非特异免疫应对向取得性免疫应对的改动;放疗后肿瘤增敏的机制还包含细胞因子表达的添加及肿瘤表型的调变。放疗诱导肿瘤细胞的生物分子改动,介导 T 淋巴细胞毒作用损坏肿瘤细胞,这进程称为免疫原性调变。其机制包含细胞凋亡基因和/或促成长基因的下调,抗原提呈复合物的调理以及钙网蛋白易位至肿瘤细胞外表。

放疗后或许放疗期间同步给予免疫医治,由放疗诱导的改动而发生的临床获益就会显现出来。下文将罗列 ISABR 的基础研讨和临床运用。

 ISABR 的临床前依据:SABR 后发生有用的免疫影响

临床前研讨数据显现在运用 SABR 后呈现免疫应对的激活。表达卵清蛋白( OVA )的 B16-F0 肿瘤经过单次切割 (15 Gy) 或照耀 (3 Gy×5 次)  后点评抗肿瘤免疫应对状况。运用其间任何一种切割计划,都会加速抗原提呈以及 T 细胞在引流淋巴结区域的集聚。不同的是运用 15 Gy 单次照耀与运用 3 Gy×5 照耀计划比较,滋润肿瘤的宿主免疫细胞更多。

另一个研讨:带有 B16–OVA 的黑色素瘤小鼠,在经过不同切割办法(总剂量达 15 Gy)的放疗后随访肿瘤的成长,显现放疗剂量为 7.5 Gy 和 10 Gy 均能够有用激活免疫体系,但 5 Gy 不可。运用较高剂量放疗(≥ 15 Gy), 会添加脾脏调理 T 细胞 (TREG) 的份额。

细胞毒 T 淋巴相关抗原 CTLA-4,与 PD-L1 相似,其功用是按捺 T 细胞活化,并按捺抗肿瘤免疫应对。这两个分子一旦激活,在保持本身免疫耐受及按捺本身免疫应对的免疫查看位点途径有重要作用。

研讨显现在承受 12 Gy×2 次照耀及抗 CTLA-4 医治后,原发灶及远处搬运均缩小。进一步研讨证明这些效应是由 CD8+T 细胞依靠的抗肿瘤免疫效应引发的。相似研讨数据显现不同的 SABR 计划 (20 Gy × 1, 8 Gy × 3, 或 6 Gy × 5) 与抗 CTLA-4 抗体结合与单一形式医治比较,能够使肿瘤更大程度畏缩。有意思的是,当免疫医治加上 SABR,肿瘤靶外成长遭到很大程度按捺,而单纯放疗计划却没有。研讨显现单一的融化式放疗 (15–25 Gy × 1) 能够发生很强的 CD8+T 细胞依靠的肿瘤免疫应对,并引起肿瘤负荷的缩小,削减肿瘤复发,并彻底治愈远处搬运病灶。

其他类型的免疫医治联合高剂量放疗也能增强抗肿瘤效应。例如影响抗肿瘤免疫的相关单克隆抗体(如抗 CD137 和抗 CD40 抗体)或免除免疫按捺的相关单克隆抗体(抗 PD-1 抗体)联合单次(12 Gy)/屡次(4-5 Gy×4)放疗。

在老鼠的模型中,单次切割的放疗与抗 CD137 和抗 PD-1 抗体结合进步了宿主抗肿瘤免疫应对才能(肿瘤排挤率达 40%)。相似的,屡次切割的放疗结合抗 CD137 和抗 PD-1 抗体与任何一种单一医治形式比较都更有用。值得注意的是,放疗不是耗竭肿瘤,而是肿瘤润饰,使之能活化肿瘤特异免疫效应细胞。

归纳这些数据,能够看出 SABR 后能够发生有用的免疫影响,并且 SABR 医治加上免疫医治比单一形式进步作用。

ISABR 的临床依据:实验进行中

SABR 联合免疫医治最成功病例是 2012 年的个案报导。ipilimumab 与 SABR(28.5 Gy/3 次)医治脊柱旁搬运病灶的黑色素瘤患者。SABR 后的 CT 证明不光有部分的畏缩反响,并且照耀远处搬运灶也有很大程度畏缩。部分放疗合作抗 CTLA-4 免疫医治会引起全身的抗肿瘤反响(命名为远位效应)。

相似的病例研讨中,作者报导了有远处搬运的黑色素瘤患者取得了显着的临床作用。在 2/7 个肝搬运病灶运用 SABR(54 GY/3 次) 后呈现完全缓解。第三个远位效应病例是运用 ipilimumab 医治有搬运的 NSCLC 患者。挑选该患者代谢最活泼的肝搬运病灶作为 SABR 靶点,并承受 30 GY/5 次放疗。医治后扫描显现放疗靶区内及肝、骨、肺非照耀区肿瘤的客观缓解。

最终,在 2013 年的回忆性研讨中,研讨者剖析了承受 ipilimumab 医治的黑色素瘤患者的临床和印象学记载,这些患者有的承受 WBRT,有的承受脑搬运的 SRS。承受 WBRT/ipilimumab 的患者中位生存期是 3.1 月,承受 SRS/ipilimumab 的患者中位生存期是 19.9 月。承受 ipilimumab 联合 SRS 医治是总生存率进步的猜测因子。

这些作用为 SABR 联合免疫医治的临床研讨发明了条件。

约翰霍普金斯大学的研讨者正在招募有脑和脊髓搬运灶的黑色素瘤患者,这些患者将在承受 CyberKnife 后一周给予 ipilimumab 的静脉注射 (三倍或更多的剂量),来测验这两种医治办法结合的安全性。由宾夕法尼亚大学 Abramson 癌症中心研讨者牵头的分层 I/II 期剂量递加实验,对 SABR 后加 ipilimumab 医治搬运性黑色素瘤进行研讨。现在,MD Anderson 癌症中心做的 I/II 期还实验,正在招募用 ipilimumab 加 SABR 医治晚期实体瘤患者。

这些正在进行的实验,有望在未来几年得出结论,期望能为挑选 ISABR 获益患者供给新的视角。

ISABR 的未来方向

现在规划证明 ISABR 作用的临床实验需求充分考虑以下几个问题。

1. 怎么挑选适宜的患者

在简直一切的临床病例中,各种因素包含肿瘤部位、分期、病理类型都会影响作用。SABR 在搬运性病变和 I 期 NSCLC 患者中运用最频频,而晚期患者也或许会从 ISABR 医治中获益。

现在临床研讨中,仍不清楚是否一切病变都需求这样医治,或假如用 SABR 进犯一个病变是否都能够引发全身有用免疫应对进犯寡搬运病灶。别的晚期或搬运肿瘤患者多行全身化疗,而化疗是否会削减受照耀肿瘤微环境内效应 T 细胞的征集活化尚不得而知。因而,在这个临床实验中,有必要挑选适宜的肿瘤组织,部位及分期的患者。

2. 怎么组织 ISABR 两种医治手法时刻次序

免疫医治战略在特异性机制方面的不同或许决议 ISABR 的免疫医治最佳干涉机遇。因而,深化了解所选药物的作用机制,及影响或按捺肿瘤介导的免疫应对,对组织免疫医治与 SABR 的时序有指导意义。

3. 怎么点评医治作用

在单一部位显着发展的肿瘤患者,在其他部位也或许躲藏肿瘤细胞,这些用传统办法无法检测到,但或许从 ISABR 取得最大临床获益。由于能够在临床研讨结尾前取到免疫体系活化的依据,例如, 丈量 ISABR 后患者的血清炎性细胞因子的表达,肿瘤特异 T -细胞表达,TREG 细胞、天然杀伤细胞和循环抗原抗体复合物的数量和功用改变,肿瘤骤变负荷,T -细胞受体克隆的数量等, 所以引荐可弥补免疫研讨结尾来捕获肿瘤反响的前期痕迹。

经过展现免疫医治联合 SABR 的部份临床前及临床研讨依据,并罗列对末来的展望,咱们信任 ISABR 的花朵才刚开放,在肿瘤界同仁一起培养下定能结出累累硕果。

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