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肿瘤细胞凋亡 肿瘤多药耐药与细胞凋亡逃逸

来源:[db:出处] 2020年11月18日 03:34   作者:fashion 肿瘤细胞凋亡 细胞 凋亡

凋亡是一种生理性、程序性的细胞逝世进程。在胚胎发育、安排器官构成以及变老和病态细胞的铲除中起重要效果。因为各种环境要素和遗传要素导致细胞失掉发作凋亡的才能,是肿瘤发作与开展的关键要素之一,激起和康复肿瘤细胞发作凋亡的才能,是肿瘤防治的有用途径。肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指在一种药物效果于肿瘤细胞而发作耐药性后,肿瘤细胞对未触摸过的、分子结构和效果机制各不相同的其他化疗药物也发作穿插耐药的现象。MDR发作的机制非常复杂,研讨标明凋亡逃逸(细胞抗凋亡才能进步)是其重要机制之一。本文总述发作凋亡逃逸相关的重要因子与MDR构成机制之间的联络,为战胜MDR的研讨供给参阅。

1  P-糖蛋白介导的凋亡逃逸与MDR

现在对MDR发作机制的研讨最深化的是对耐药细胞表达的药物转运泵P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)功用的研讨。P-gp嵌插在细胞膜上,具有药物转运泵的功用,能将疏水亲脂性的药物泵出细胞外,下降肿瘤细胞内抗癌药的浓度,导致细胞毒效果削弱或损失,并发作MDR。进一步研讨发现,P-gp具有凋亡按捺效果,该发现为肿瘤耐药与凋亡耐受之间建立了有机的联络。

研讨标明P-gp可以按捺多种要素对细胞凋亡的诱导效果,包含细胞毒类药物、自由基以及放射线等诱导的半胱天冬酶(caspase)依赖性凋亡。如P-gp表达上调可使肾近曲小管细胞防止由镉及反响性氧诱导的凋亡;对mdr1基因转染细胞的研讨也进一步证明晰P-gp可按捺放射线诱导的caspase依赖性凋亡。Cerezo等以小鼠白血病细胞株L1210及其柔红霉素耐药细胞株L1210/DNM为模型,阐明晰P-gp按捺细胞caspase-3依赖性凋亡的功用:选用低温影响,许多L1210/DNM细胞发作G1期阻滞和凋亡的现象,且caspase-3活性显着高于L1210细胞。但当参加caspase-3按捺剂Z-VAD-fmk时,低温影响诱导耐药细胞周期阻滞和凋亡的现象被显着反转。相同,Gibalova等以类似的细胞株,证明晰P-gp经过按捺caspase-3的活化而下降L1210对顺铂的灵敏性。

此外,P-gp虽不直接按捺Fas配体引起的逝世诱导信号复合体的构成,但却能按捺随后即将发作的caspase-8的激活,然后按捺经Fas逝世受体途径诱导的细胞凋亡。近来此理论得以进一步证明,Kater等研讨发现二氯二茂钛(titanocene)Y是一种经过Fas介导细胞凋亡的化合物(运用转染技能将Fas相关逝世结构域骤变则不引起细胞凋亡),titanoceneY效果于高表达P-gp的Nalm-6/Vcr细胞仍然可以引起细胞凋亡战胜MDR。因而P-gp或许经过按捺caspase-3和caspase-8的激活而按捺caspase依赖性凋亡。

2  p53与MDR

p53基因是一种与肿瘤发作开展相关的抑癌基因,参加细胞成长、分解及逝世的调控,在细胞凋亡进程中起重要效果。p53基因骤变或其功用缺失均对细胞凋亡发作明显影响。选用基因搬运等分子生物学技能重建p53基因的表达和生物学活性,亦可对细胞凋亡发作重要影响。

2.1  p53与凋亡

现在大都化疗药均能引起DNA损害,激活DNA依赖性蛋白激酶和共济失调毛细血管扩张骤变蛋白,使野生型P53蛋白磷酸化,稳定性添加,使细胞阻滞在G1期完结修正或发动凋亡。肿瘤细胞中多见p53骤变或缺失,导致肿瘤细胞不能阻滞于G1期,促进反常细胞的增殖或不能发动凋亡而发作耐药。Heinlein等经过转基因小鼠研讨p53骤变,观察到骤变型p53导致乳腺肿瘤增殖,但不影响基因组的稳定性。骤变型p53下调MSP/Mst1基因的表达也能引起肿瘤细胞的抗凋亡才能,运用RNA搅扰技能敲低内源MSP,能很好地模仿过表达骤变型p53引起的MSP转录按捺,并使H1299肺癌细胞具有更强的耐药性。骤变型p53引起的EGR1表达上调也能使肿瘤细胞发作抗凋亡才能而导致耐药。Scian等观察到,在H1299细胞中引进骤变型p53能激活核因子-κB2(NF-κB2)途径,使其具有耐药性,缄默沉静NF-κB2可使对足叶乙甙、顺铂、卡铂等耐药细胞从头对这些药物灵敏,阐明骤变型p53或许经过NF-κB2途径下降肿瘤细胞的药物灵敏性。Weisz等对这一现象进行进一步的研讨,提醒骤变型p53经过肿瘤坏死因子调理NF-κB2的激活。

2.2  p53与P-gp

2.2.1  骤变型p53正调控P-gp的表达:p53骤变多发作在中心序列特别DNA结合区域。大大都mdr-1基因发动子调理的研讨者也是运用这一区域骤变的p53。在281和175位点的骤变型比较常见,可在许多细胞株中明显激活mdr1发动子。Kanagasabai等以MCF-7/ADR细胞为模型,发现按捺热休克因子1、耗竭热休克蛋白27均能影响骤变型p53的积蓄,诱发mdr1/P-gp发作。Kim等的研讨显现骤变型p53在转录水平直接调控mdr1基因表达。因而,去除骤变型p53可按捺mdr1和P-gp表达。

2.2.2  野生型p53负调控P-gp的表达:p53和mdr1基因都与肿瘤化疗耐药相关,这两种分子的彼此联络也遭到人们的重视。Scian等以为野生型p53经过与转录因子如TATA盒结合蛋白彼此效果,进而按捺mdr1的表达。Qi等经过重组包含p53基因的腺病毒,在高表达P-gp耐药细胞株MCF-7/ADR中表达野生型p53,使耐药细胞P-gp明显下降,对药物的灵敏性进步了18.1倍,对多柔比星的IC50值由4.54mg/L±0.91mg/L降至0.26mg/L+0.11mg/L。

3  Bcl-2宗族与MDR

现在现已判定出的Bcl-2蛋白宗族有20余种,依据其在细胞凋亡中的效果可分为两类:一类是抗凋亡蛋白,包含Bcl-2等十余个成员;另一类是促凋亡蛋白,包含Bax等十余个成员。Bcl-2宗族对细胞凋亡的调控取决于各成员间的彼此效果,其各成员间通‘过组成同源或异源二聚体构成彼此限制、彼此影响的凋亡调控网络。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白有用水平比决议细胞凋亡是否发作:促凋亡蛋白Bax构成同源二聚体时,线粒体通透性转运孔构成和敞开,导致凋亡的发作;假如抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-xL有用水平高,将与Bax构成异源二聚体,按捺凋亡的发作。Bcl-2过表达可导致细胞多药耐药。Zhu等发现在人胃癌多药耐药型SCC7901/VCR细胞中m1R-181b表达下调,上调miR-181b靶向调控抗凋亡蛋白Bcl-2进而下调其蛋白水平,可部分反转SGC7901/VCR的多药耐药表型。相同,才智等发现m1R-125b在人胃癌MDR细胞株SGC7901/VCR中呈明显低表达,而抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1明显高表达,上调miR-125b靶向按捺Bcl-2、Mel-1表达可明显添加人胃癌MDR细胞株SGC7901/VCR细胞对多种化疗药物的灵敏性。

结语

凋亡逃逸与肿瘤的MDR之间关系密切。凋亡逃逸导致肿瘤细胞的生计并构成多药耐药。信任跟着往后对凋亡和MDR的不断深化研讨,必定会为战胜肿瘤的多药耐药供给更多的思路和途径。

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