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糖尿病伴肾病降糖药 缓慢肾病:怎么挑选降糖药?

来源:网络 2020年10月01日 21:09   作者:fashion 糖尿病伴肾病降糖药 胰岛素 格列

肾移植后新发的糖尿病(NODAT)是一项重要的医疗并发症,可是关于降糖药在肾移植后运用有用的依据还很有限。

1. 二甲双胍

出于安全性考虑,从2003年开端拟定的NODAT一致攻略均未引荐二甲双胍作为移植后患者的一线降糖药物。理论上讲,有许多优势应该将二甲双胍提升为移植后患者的用药挑选,可是移植后的依据还仅限于单中心回忆性病例报导。

一项在24例NODAT或糖尿病前期的肾移植受者中比较了二甲双胍与噻唑烷二酮效果的研讨证明了二甲双胍安全性,但未证明其优越性。依据的缺少导致二甲双胍在移植后并发糖尿病、肾移植受者多重用药中运用的安全性耐久争辩。

(1)防备NODAT较医治更重要。

不断涌现的依据提示胰岛β细胞功用失调是NODAT病理生理学的首要原因,提示改进肾移植术后β细胞的应激或许有利。

(2)在手术后立刻高血糖的情况下,从安全性和有用性视点讲,胰岛素是最合适的降糖医治计划。

Hecking及其搭档已在一项随机对照实验中报导,肾移植术后前期根底胰岛素医治与规范医治比较,肾移植后1年NODAT的发生率下降了73%。

(3)能够考虑将二甲双胍作为术后阶段前期发生NODAT的医治。

可是,在急性移植物失功的情况下(如细胞和/或抗体介导的排挤反响),因为移植物功用的动态改动和发生药物相关不良反响的危险,主张停用二甲双胍。

因为缺少重要临床结尾事情的头仇人的随机对照实验,长时刻来讲哪种降糖药物更优还不清楚。需求多中心协作进行大规模满足统计学效能的临床实验来战胜这一缺少。

2. 磺脲类

这类药物经过结合腺苷三磷酸-依赖性钾通道上的磺脲类受体1促进胰岛β细胞分泌胰岛素,导致这些通道封闭,去极化β细胞膜,钙离子内流,促进胰岛素开释。首要的危险就是低血糖。因而小剂量开端,缓慢滴定至所需剂量。

(1)榜首代磺脲类药物氯磺丙脲、醋磺环己脲、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲简直均从肾脏分泌,禁用于严峻肾功用不全的病例。

(2)格列本脲在肝脏转化成3种首要的代谢产品,其间4-羟基格列本脲具有15%原药的活性。这个代谢产品在体内积蓄,或许导致服用格列本脲的肾功用衰竭的患者低血糖危险添加。

格列美脲在肝脏首要代谢成两种代谢产品,其间一种有某些原药活性。格列美脲在GFR下降的患者中不积蓄,可是其代谢产品在尿中的分泌削减。有在GFR下降的患者中发生长时刻低血糖的病例报导。

格列齐特的代谢发生在肝脏中,导致至少8种代谢产品,但无一种具有降血糖活性。因为蛋白结合率高,肾脏对格列齐特原形的铲除率很低(0.5mL/min),因而添加了在肾功用衰竭患者中运用该药物的或许性。

格列吡嗪经过挨近完好的肝脏生物转化成无活性的代谢产品,其半衰期不受肾功用的影响,因而不用依据下降的GFR调整药物剂量。

格列喹酮经过羟基化和脱甲基化在肝脏中广泛代谢成大部分无活性的代谢产品。这一代谢进程在肝功用不全的患者中仍然存在。95%的格列喹酮剂量经过胆汁分泌。小于5%的格列喹酮经过肾脏铲除。

3. 非磺脲类胰岛素促泌剂(格列奈类)

格列奈类经过结合至腺苷三磷酸-依赖性钾通道的不同部位相同也影响胰岛β细胞胰岛素的分泌。与磺脲类药物相反,格列奈类药物半衰期很短,活性时刻也很短(3-4h),因而在餐前给药。格列奈类药物具有中度的降糖效应,缺少临床预后方面的数据。

瑞格列奈在肝脏简直彻底转化为无活性的代谢产品,<10%由肾脏分泌。在CKD患者中并不添加低血糖危险。

那格列奈经肝脏代谢,肾脏分泌活性代谢产品。大约15%的药物以原形从尿液中排出,剩下的药物经肝脏代谢成活性很弱的代谢产品和结合物,经过尿液(80%)和粪便(20%)排出体外。在晚期CKD患者中,那格列奈的一种活性产品积蓄,添加了低血糖的危险。

4.  胰岛素

胰岛素是糖尿病患者最有用的医治方法。需求皮下注射,体重添加和发生低血糖等顾忌阻挠了很多人不愿意运用胰岛素。

跟着肾功用衰竭发展,肾小管周围胰岛素吸收添加。这代偿了滤过的胰岛素降解的削减。可是,一旦GFR降至<20mL/min,肾脏铲除的胰岛素明显削减,这一效应被肝脏代谢的胰岛素削减所增强。尤其是在开端透析后,因为外周安排的胰岛素反抗跟着开端透析而有所改进,因而胰岛素医治的糖尿病患者需求的胰岛素剂量削减。

跟着胰岛素铲除和分解代谢削减,短效和长效胰岛素的代谢效应持续时刻更长,发生症状性低血糖的潜在危险添加。

惯例人胰岛素在严峻肾功用衰竭的患者中显现出更高的最大浓度和更长的半衰期,而速效胰岛素类似物坚持类似的最大浓度和半衰期。后者更少导致低血糖。因而,在CKD患者中速效胰岛素类似物较惯例人胰岛素更优选。类似地,长效胰岛素类似物更优选NPH胰岛素。胰岛素剂量的调整不取决于肾功用,而是依据监测的血糖水平来调整。

5. 根据肠促胰岛素的胰岛素促泌剂

肠促胰岛素在餐后开释,影响胰腺的胰岛素分泌,葡萄糖的缓慢开释,推迟胃排空,经过中枢下丘脑按捺胃口。

肠促胰岛素效应是在肠道存在葡萄糖或营养物质时,经过肠道来历的肽对葡萄糖影响的胰岛素分泌效应的扩大。这一肠促胰岛素分泌途径在2型糖尿病患者中削减。肠促胰岛素效应首要由两种肽组成:葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样糖肽-1(GLP-1)。

这些药物的优势包含:很低的低血糖危险和不添加体重。尽管这些研讨的随访时刻都不长,运用沙格列汀按捺DPP4不添加也不削减缺血性事情的发生率,但因心衰的住院率有所添加。

(1)DPP-4按捺剂

西格列汀是一种一天口服一次的DPP4按捺剂,首要由肾脏铲除。在正常个别,75-80%的药物以原形从尿中排出。认为是经过自动分泌和肾小球滤过而分泌。

相对于肾功用正常或轻度受损的个别,中度肾功用不全(CrCl 30-60mL/min),严峻肾功用不全但未透析(CrCl<30mL/min)或终晚期肾脏病(ESRD)透析的个别血浆西格列汀的露出浓度别离添加2.3倍,3.8倍和4.5倍。与肾功用正常的个别(12.1h)比较,轻度,中度和重度肾功用不全以及ESRD患者西格列汀的终末半衰期别离添加至16.1h,19.1h,22.5h和28.4h。

维格列汀是一种一天口服两次的DPP4按捺剂,医治剂量是50mg×2。血浆中首要的循环成分是药物原形和一种首要的无生物活性的代谢产品(M20.7)。维格列汀的铲除首要经过肾脏分泌药物原形(23%)和CYP小幅度参加的氰基的水解。

沙格列汀是一种一天给药一次的DPP4按捺剂,医治剂量是5mg。尽管总的半衰期很短,但沙格列汀代谢(首要经过CYP3A4/5)发生的一种活性代谢产品(5羟-沙格列汀)仍坚持原药50%的降糖活性。估量75%给予的剂量经过肾脏途径铲除并在尿中收回。

当呈现中度肾功用不全时,沙格列汀的AUC面积及其活性代谢产品添加1.4倍和2.9倍。当呈现重度肾功用不全时(eGFR<30ml/min),沙格列汀的AUC面积及其活性代谢产品添加2.1倍和4.5倍。因而,为了抵达和坚持血浆浓度与肾功用正常患者类似,在CKD3-5D期的患者中开端剂量应折半为2.5mg/d。因为单次4h的透析会铲除23%的药物剂量,沙格列汀可在透析后服用。

利拉列汀是一种医治剂量5mg/d,一日一次的DPP4按捺剂。半衰期长,药物代谢发生数种无活性的代谢产品。大约85%的药物剂量经过肠肝体系从粪便分泌,而肾脏仅分泌5%的药物剂量。因为肾脏分泌是医治剂量的利拉列汀一种较少的铲除途径,因而呈现肾功用不全时不需求调整药物剂量。

(2)肠促胰岛素类似物

艾塞那肽在皮下给药2h内抵达峰浓度,而且阅历很少的全身代谢。肾脏是首要担任铲除艾塞那肽和降解其为小分子无生物活性肽段的器官。肾功用正常者的药物半衰期是2.5h。中度(GFR 31-60mL/min)和重度肾功用不全(GFR < 30 mL/min)或ESRD患者体内的半衰期添加至3.2h和长达6h,伴跟着AUC面积添加和检测抵达潜在毒性的血浆水平。艾塞那肽在血液透析患者或GFR<30mL/min的患者中禁用。

利拉鲁肽与人类GLP-1具有高度的序列同源性(97%)。与血清白蛋白结合导致没有或很少的肾脏分泌。利拉鲁肽经过广泛散布的内源性DPP-4酶和NEP酶在体内充沛代谢。利拉鲁肽的裂解部位与报导的GLP-1到的裂解部位类似,可是其降解却明显缓慢许多。

皮下注射后的半衰期是13h,血浆峰浓度呈现在皮下注射后的8-12h。因为缺少临床运用经历,利拉鲁肽不引荐在GFR<60mL/min的患者中运用。可是,药代动力学和药效学研讨证明当肌酐铲除率≤15mL/min时产品的积蓄没有明显的效应。下降的GFR不改动其代谢或分泌。

6. 噻唑烷二酮(格列酮类)

自从曲格列酮(肝毒性)和罗格列酮(添加心梗发生率)退市后,市场上仅剩一种格列酮类药物:吡咯列酮。吡咯列酮在胰岛素效果的靶安排中经过结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)减轻胰岛素效果。吡咯列酮减轻胰岛素反抗,进步葡萄糖在外周安排中的堆积,一起对肝脏发生葡萄糖具有某系效应。

吡咯列酮的铲除半衰期是3-7h,有6种肝脏代谢产品,其间3种是有活性的。在肾功用不全的布景下,没有母体药物或首要代谢产品的积蓄。格列酮类药物的重要不良反响尤其是在CKD布景下的不良反响包含:液体潴留导致水肿和充血性心力衰竭(CHF)。在CHF危险添加的患者中运用吡咯列酮时应该非常小心翼翼,在NYHA分级Ⅲ级和Ⅳ级的心衰患者中忌讳运用。

最近,有报导称吡咯列酮使膀胱癌的危险添加。

7. α-葡萄糖苷酶按捺剂

经过按捺α-葡萄糖苷酶使来历于淀粉和蔗糖的葡萄糖吸收推迟,减轻了餐后高血糖。

阿卡波糖很少从肠道被吸收,而是在肠道大部分被肠道菌群和肠道酶类分解代谢成13种代谢产品,至少其间一种具有某些生物活性。有些代谢产品部分被吸收,尽管<2%的阿卡波糖剂量和活性代谢产品在尿中呈现。在肾功下降的患者中,药物及其代谢产品的血浆浓度可添加7倍,可是这一现象的临床意义还不清楚。

关于肾功用下降的患者长时刻运用阿卡波糖的信息很少,因而能够在CKD3-4期的患者中运用,但不引荐用于CKD5期的患者。

米格列醇较阿卡波糖具有更大的全身吸收性,更低的蛋白结合,而且不代谢。可是,它经肾脏分泌,在肾功用受损的患者体内积蓄。米格列醇不引荐用于肾功用受损的患者。

8. 钠-葡萄糖协同转运子按捺剂(SGLT2-按捺剂)

钠-葡萄糖协同转运子2(SGLT2)按捺剂是一类全新效果机制的降糖药物。它们下降肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收,导致尿糖的分泌添加,这一进程不导致胰岛素分泌和低血糖或体重添加。

挑选性阻断SGLT2的按捺剂卡格列净(canaglifozin)和达格列净(dapagliflozin)是一种首要表达于近端肾小管的高容量低结合力的转运子,担任90%滤过的葡萄糖的重吸收。心脏代谢的获益包含:收缩压下降,甘油三酯下降,体重减轻3kg。发生在5-10%患者中的首要不良反响是生殖器霉菌感染(在男性是龟头炎,在女人是外阴阴道念珠菌病)。

卡格列净是99%与蛋白结合的,半衰期是10-13h。药物经过二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)首要代谢成两种无活性的代谢产品。卡格列净大部分以原形在粪便中铲除(41.5%)和以代谢产品方式从尿中铲除(30.5%)。少于1%的药物以母药原形从尿中铲除。

引荐卡格列净的开端剂量是100mg/d,一天一次,在榜首餐前服用。假如GFR>60mL/min,剂量可添加至300mg/d,一天一次。eGFR 45-60mL/min的患者最大运用剂量是100mg/d。GFR<45mL/min时不该运用。

达格列净相同也是一天一次口服,挑选性和可逆性SGLT2按捺剂。它吸收敏捷,口服的生物利费用大约80%,均匀血浆半衰期是12.9h。它在肝脏和肾脏被UGT1A9广泛代谢成无活性的达格列净3-O-葡萄糖醛酸。大约60%的达格列净以这种代谢产品在尿液中康复,<2%的药物剂量以母药方式在尿中康复。

引荐剂量是5-10mg/d,一天一次。因为尿糖分泌与GFR成份额,SGLT2按捺剂的效应在CKD患者中削减。在eGFR 45-60mL/min的CKD3期患者中,可见HbA1c仅下降0.3-0.4%,GFR<45mL/min时不下降HbA1c。因而在GFR<45mL/min时没有指征运用。

9. 二甲双胍与其它降糖药的比较

当有忌讳症或不能耐受二甲双胍或二甲双胍单药不能满足操控血糖时,需求运用其它降糖药物。可是考虑到二甲双胍巨大的优势,用其它药物替代它是一个中性的挑选。许多研讨显现与二甲双胍比较,不同的胰岛素促泌剂使心血管危险和死亡率添加。

二甲双胍比较于磺脲类药物能够供给肾脏维护效果,该效果独立于对体重,血压和血糖操控的已知获益效应。此外,最近的调查性数据提示,当与磺脲类药物和胰岛素进行比较时,二甲双胍与发生实体器官肿瘤的危险下降有关。现在没有其它的口服单药医治显现出较二甲双胍更好的成果。

与二甲双胍不同,胰岛素促泌剂(磺脲类药物或格列奈类药物)和胰岛素自身,都会导致体重添加和低血糖。据报导,磺脲类药物导致低血糖的危险较其它口服降糖药添加4-9%。磺脲类药物导致的严峻低血糖发生估量发生率在>2400/100000人/年。

低血糖的其它危险要素包含高龄,联合医治,存在合并症尤其是CKD。在CKD时,肾脏糖异生受损,胰岛素的铲除和许多其他降糖药物的铲除推迟,因而添加了低血糖的危险。

噻唑烷二酮类药物下降胰岛素反抗,可是导致体重添加,体液潴留,会加剧或触发充血性心衰。此外,2011年FDA将吡咯列酮的长时刻运用与膀胱癌相关联。

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