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间充质干细胞 间充质干细胞与支气管哮喘

来源:网络 2020年09月16日 18:15   作者:fashion 间充质干细胞 细胞 气道

间充质干细胞(mesenchymal stem cellsMSCs)具有分解为多种安排细胞的潜能,可分解为脂肪细胞、软骨细胞、上皮细胞、神经细胞等,可广泛参加包含肺在内的受损安排的修正和重建。近年来,MSCs共同的免疫调理功用使其在本身免疫性疾病范畴成为热门。现已证明MSCs可经过排泄成长因子、细胞因子、抗纤维化因子或许血管生成介质等完成旁排泄反响,并发挥免疫调理功用。最近有研讨证明诱导哮喘前期移植MSCs可上调外周CD4+ CD25+调理性T细胞,下降支气管肺泡灌洗液中炎症细胞的数量,显着按捺支气管哮喘(简称哮喘)小鼠的气道炎症。因而,全面了解MSCs生物学特性有助于更深入探讨其与哮喘之间的联络,为哮喘医治拓荒新的途径。本文就近年来有关MSCs的免疫学特征、归巢机制及MSCs与哮喘的联系作一总述。

1 MSCs概述

MSCs广泛存在于全身结缔安排和器官间质中,以骨髓安排中含量最为丰厚,因而统称为骨髓间充质干细胞。MSCs不只可以分解为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞,乃至可分解为肌细胞、肌腱细胞、韧带细胞、心肌细胞、神经细胞和其他细胞类型,其分解潜能很大程度上与环境要素有关,尤其是成长因子。因为不同实验室运用不同的别离和体外培育办法,MSCs缺少特异性外表符号物,因而世界细胞医治协会提出了成人MSCs的最低标准:①在塑料安排培育皿贴壁成长特性;②CD105CD73CD90表达阳性,CD34CD45CD14CD11bCD79aCD19HLA-DR表达阴性;③在体外可诱导分解为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。

MSCs因为具有来历广泛,易在体外培育,诱导和扩增以及免疫原性低一级特性,成为安排工程,细胞工程和基因工程抱负的种子细胞和研讨热门。许多的研讨杰出MSCs的医治效果首要在两个方面:一是调理T细胞介导的免疫反响;二是移植MSCs并使其归巢到缺血和损害安排。

2 MSCs与免疫炎症的调控及其机制

许多研讨以为MSCs具有免疫按捺特性,详细来说,MSCs可以按捺许多种T细胞的功用包含细胞的活化,而且此按捺效果在自体和同种异体移植中均存在,该现象提示此按捺效果不依靠于MSCsT细胞之间的首要安排相容性复合体配型。而MSCsT细胞的按捺效果是多路径的。Krampera等以为这种按捺效果依靠于细胞与细胞间的直接触摸,而现在研讨显现此按捺效果更大程度依靠于一些可溶性分子,其间一向被报导的有吲哚胺-23双加氧酶和一氧化氮;此外血红索加氧酶-1、白血病按捺因子、人类白细胞抗原-G5已被提出作为调理MSCs的免疫按捺效果的其他介质。最近Ren等发现,将MSCs与活化的T细胞共培育后,细胞间黏附分子-1int racellular adhesion molecule-1ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1vascular cell adhesion molecule-1VCAM-1)在MSCs上表达添加,而且ICAM-1VCAM-1表达越高免疫按捺效果更强。

MSCs所在的内环境对其免疫按捺效果的发挥有重要效果,MSCs需求初始活化,首要是由免疫细胞排泄的促炎因子γ干扰素(interferon-γIFN-γ)或许联同肿瘤坏死因子α、白介素interleukin-1αIL-1α)、IL-1β将其激活。缺少IFN-γ受体大鼠来历的MSCs缺少免疫按捺效果,这一现象也在一移植物抗宿主疾病模型体内实验中证明,研讨中证明IFN-γMSCs的免疫按捺效果不可或缺,而且该按捺效果对IFN-γ有浓度依靠性。此外,MSCs还可以按捺树突状细胞的老练和功用,而且按捺B细胞和NK细胞的增殖。由此可见.MSCs发挥免疫调理功用的机制是多效的、杂乱的。

3 MSCs的归巢

作为一种来历于中胚层的成体干细胞,MSCs具有向损害安排、缺血区域定向搬迁的才能,称之为“归巢”。现在关于MSCs的趋向性机制还不是很清楚,但从白细胞在炎症反响中的移行进程给了咱们很大的提示。许多参加白细胞约束、翻滚、黏附以及从血液向安排搬迁的已知分子,也被证明在MSCs上表达,其间包含整合素、挑选蛋白和趋化因子受体。归巢起始于挑选蛋白介导的细胞在内皮细胞上的翻滚和约束,在白细胞黏附进程中起效果的P-挑选蛋白和VCAM-1,也被证明在MSCs黏附到内皮细胞的进程中起重要效果;其他有报导称EL-挑选蛋白不存在,或只少数存在于人MSCs上,与P-挑选蛋白比较,它们对MSCs趋化搬迁的含义或许并不重要。尽管MSCs的归巢与白细胞搬迁至炎症部位类似,但MSCs搬迁比较白细胞搬迁功率低,或许与缺少某些黏附分子和趋化因子受体有关,其他受MSCs体积巨细的影响。

有关MSCs的归巢、增殖、分解相关研讨中,其间一个研讨热门是趋化因子及其受体的相互效果。MSCs表达多种趋化因子受体(chemotactic factor receptorsCCR),包含CCR1CCR7CCR9CXCR4CXCR6CX3CR1等,其间CXCR4被以为是人MSCs中的一个中心亚群。间质细胞衍生因子-1stromal cell-derived factor 1SDF-1)归于趋化因子宗族,能和表达于包含造血祖细胞、内皮祖细胞、滑润肌祖细胞和成纤维祖细胞等多种祖细胞上的趋化因子受体CXCR4结合,是现在已知的CD34+/CXCR4+细胞最强壮的趋化剂,活化的SDF-1/CXCR4信号轴在干细胞归巢和细胞搬迁、趋化等多种生物效应上起调理效果。因而,一些实验室最近研讨CXCR4MSCs上的表达,Wynn等发现MSCs在细胞内高表达CXCR483%98%),在细胞膜上不到1%,但在趋化因子的影响TCXCR4在细胞外表表达添加并介导搬迁;而.Von Luttichau等则报导了CCR1CCR4CCR7CXCR5CCR10的表达,却没有CXCR4,而且这些趋化因子受体均具有调控MSCs的搬迁功用。尽管成果不一致,但标明MSCs的确表达多种不同的趋化因子受体,这反映了各实验室培育的MSCs的异质性,也潜在提示了MSCs运用不同的机制归巢到不同的安排发挥增强修正或许按捺炎症的效应。

整合素在细胞黏附、移行和趋化进程中也具有重要效果。在炎症反响中的白细胞移行进程中,活化的白细胞经过上调整合素的表达结实黏附内皮细胞并渗出,最终依靠整合素和基质降解酶的效果搬迁至细胞外基质。MSCs表达多种整合素,大约有50%的人MSCs被以为表达整合素α4β1,细胞经过整合素α4β1别离结合VCAM-1和纤连蛋白的V区黏附内皮细胞和细胞外基质趋化移行。最近有研讨证明,抗VCAM-1抗体使MSCs向微血管内皮细胞的搬迁削减;纤连蛋白碎片可进步细胞整合素α4β1的表达并使其黏附于周围基质上。其他整合素也参加了MSCs的趋化搬迁,例如,Ip等研讨标明整合素β1MSCs移植后向缺血心肌搬迁不同于CXCR4的另一种途径。Lee等报导了整合素α6MSCs搬迁和归巢中的效果。

此外,Tomchuck等研讨发现MSCs外表表达Toll样受体(toll like receptorTLR),TLR可激活核因子-κBNF-κB)等信号通路,这些信号活化后可触发细胞因子、趋化因子的排泄和诱导效果。而TLR的激活可显着增强MSCs搬迁,相反,运用TLR中和性抗体可使MSCs搬迁削弱。这在Waterman等等研讨中也得到证明,MSCs外表表达多种TLR,而且细胞的搬迁、侵袭和免疫调理分子的排泄遭到特定的TLR激动剂的影响。因而,在损害和应激部位,TLR的激活或许是共同的增强MSCs的征集、搬迁、免疫调理的一种独立机制。

4 MSCs与气道炎症

哮喘发病与机体免疫系统功用反常有密切联系。T细胞活化及T细胞亚群之间的平衡状况已越来越引起注重,成为哮喘发病机制研讨的一个热门。其间Th1/Th2失衡和CD4+ CD25+调理性T细胞功用下降或数量下降在哮喘的发病中发挥首要效果。MSCsT细胞具有极强的免疫按捺效果。有研讨标明,诱导哮喘前期移植MSCs可上调外周血CD4+CD25+调理性T细胞,下降支气管肺泡灌洗液中炎症细胞的数量,显着按捺哮喘小鼠的气道炎症;这在Kavanagh等的研讨中也得到证明,移植MSCs后卵蛋白诱导的小鼠气道炎症显着减轻,抗原特异性IgE削减、调理性T细胞增多,支气管肺泡灌洗液中IL-4削减、IL-10增多,运用中等剂量的环磷酰胺特异按捺调理性T细胞的功用之后,MSCs的上述效应消失,但气道内嗜酸粒细胞的数目仍是削减的,这说明MSCs对气道炎症发挥按捺效果不只仅是依靠调理性T细胞,还存在其他独立的按捺炎症机制。

有研讨发现MSCs在同种异体移植、多发性硬化症、本身免疫性甲状腺炎等疾病中是经过使Th1型反常反响向Th2型反常反响的转化发挥免疫调理效果的。但最新研讨发现,在卵蛋白诱导的变应性气道炎症小鼠模型中,移植的MSCs经过促进CD4+T细胞向Thl表型分解然后按捺Th2细胞介导的反常性气道炎症,这个进程是依靠IFN-γ的。由此可见,MSCs发挥免疫按捺效果是多途径的,其详细效果或许与炎症环境有关。

5 MSCs与哮喘气道重塑

气道重塑是哮喘特征性病理改动之一,即使是轻度的哮喘患者也存在气道重甥的现象。发气愤道重塑触及气道结构的多种组分,包含上皮安排的损失、上皮下纤维化、新血管生成、胶原堆积、成纤维细胞和肌成纤维细胞增生和气道滑润肌细胞的增生肥壮等。

5.1 MSCs与气道上皮损害 气道上皮作为机体阻挠病原体侵略的第一道天然屏障,对气道有重要维护效果。在损害影响下气道上皮细胞排泄多种致炎因子、趋化因子,可反常激活上皮一间质养分单位,形成气道上皮的缓慢损害并反常修正,引起气道部分TGF-β和表皮乍长因子的失衡。TGF-β已被证明在哮喘气道重塑中具有促进胶原发作、添加细胞外基质堆积和诱导气道卜皮细胞凋亡等重要效果。因而,气道上皮的炎性损害一修正再三损害再三修正所导致的气道重塑或许是哮喘病开展成难治性哮喘的重要病理生理学根底。现在已经有几个实验室证明MSCs可定植于肺并分解为肺上皮细胞以缓解由脂多糖引起的急性肺损害和博莱霉索引起的缓慢肺损害。而Spees等将人MSCs与小气道上皮细胞共培育发现一部分MSCs敏捷分解为上皮细胞并回复上皮细胞单层,其他MSCs直接与上皮细胞融合,经免疫安排化学发现收回的双核细胞表达上皮细胞外表的抗原表位。最近有报导称MSCs经过修正哮喘气道上皮细胞促进气道上皮重建。因而咱们可以考虑凭仗干细胞技能来修正气道上皮细胞,增强上皮防御才能,避免哮喘疾病发展。

5.2 MSCs与上皮下纤维化 在哮喘缓慢炎症影响下发作重复气道上皮修正、损害,上皮下纤维化,研讨标明哮喘的上皮下纤维化程度与气道壁网状基底膜下肌成纤维母细胞的数量有关,但这些细胞的切当来历月前仍是争辩的热门。有研讨证明气道上皮在损害影响下经过开释内皮素1TGF-β诱导上皮下成纤维细胞向肌成纤维母细胞转分解并促进细胞的增殖。而肺纤维母细胞和循环中的纤维细胞是肌成纤维细胞最或许的来历,近期有研讨证明哮喘气道中肌成纤维细胞增多,或许是哮喘气道炎症征集循环中的骨髓MSCs来历的成纤维细胞至气道所造成的;从哮喘患者肺安排中别离的成人支气管成纤维细胞样细胞经流式细胞仪检测发现细胞外表标志物呈骨髓来历的MSCs样的成果。这些成果都提示增生的肌成纤维细胞有一部分或许来自于MSCs的搬迁分解,因而切当了解MSCs搬迁到靶安排的机制,对哮喘疾病的医治或许有重大含义。

5.3 MSCs与气道滑润肌细胞(ASMCs) 越来越多的研讨成果显现,ASMCs并不是彻底处于隶属的方位,在继续哮喘病例中,ASMCs不只呈现增生肥壮,一起,在各种细胞因子、炎性介质和成长因子联合效果下,ASMCs呈现向气道内膜定向移动并呈现排泄功用,这一现象即为ASMCs的搬迁性成长。而前期研讨在哮喘患者气道固有层发现的肌纤维母细胞在显微结构、形态学和方位都与AMSCs极端类似,这都提示,这种肌成纤维细胞很或许来历于滑润肌细胞。最近有实验经过气管活检发现外周血循环中的纤维细胞可以搬迁到气道滑润肌束中。这些研讨提示哮喘气道重塑进程中搬迁的ASMCs很或许来历于MSCs

5.4 MSCs的旁排泄效应与气道重塑 MSCs作为具有多向分解潜能的干细胞,尽管开始研讨证明外源性干细胞可定植于肺,并可分解为多种细胞参加气道重塑,但现在其详细搬迁分解机制与发作的生物效应并不清晰。现在更多的研讨倾向于MSCs经过排泄成长因子、细胞因子、抗纤维化因子或许血管生成介质等旁排泄反响,直接或直接发动细胞内机制,参加安排修正和免疫调理等生物效应。尽管MSCs或许作为肌纤维母细胞的前体细胞,但它们表达的分子标志物不同,功用也不同。MSCs可排泄抗纤维化因子,如干细胞成长因子和肾上腺髓质素,这已在实验性心力衰竭模型中被证明。在这个实验中,移植MSCs可显着下降Ⅰ型和Ⅲ型胶原堆积,金属基质蛋白酶2matrix metalloproteinasesMMP-2)和MMP-9也显着削减;MSCs在体外培育中也能发挥抗纤维效应,至少部分是经过调理心肌纤维细胞增殖和按捺Ⅰ型和Ⅲ型胶原起效果的。而细胞外基质的降解和堆积失衡是导致气道壁结构反常构建的重要原因,由此可见,MSCs或许经过旁排泄效应减轻气道重塑。

6 定论和展望

哮喘是严重威胁人类健康的重要疾病之一,但现在惯例的医治办法仍有一部分患者得不到缓解。近年有越来越多的研讨发现移植MSCs可定向搬迁至肺参加修正和重建并按捺纤维化,一起前期移植MSCs可显着按捺哮喘气道炎症。现在已有许多的临床前期和临床研讨显现MSCs移植的安全性和无毒性,因而,根据MSCs的医治可望给哮喘医治拓荒一个新的方向。

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