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大脑动静脉变形 全面知道大脑动静脉变形 看这篇文章就够了

来源:网络 2021年08月10日 03:40   作者:fashion 大脑动静脉畸形 畸形 动静脉

动静脉变形是由一团动脉、静脉及动脉化的静脉样血管组成,期间无毛细血管。近期,美国加州大学神经外科学 Michael 教授,在 Nature 杂志上对动静脉变形进行了具体的描绘。看了本文,你会对大脑动静脉变形有全面而深化的知道。

流行病学

据估计动静脉变形的患病率约为 50/100,000。跟着印象学技能的开展,未决裂动静脉变形的检出率逐年升高,而决裂动静脉变形的发病率一向坚持安稳。动静脉变形常发作在 20-40 岁之间的年青人群中,一半的患者体现为颅内出血,其他患者体现为部分性或全面性癫痫发作、头痛、局灶性神经功用缺失或无症状。

动静脉变形未决裂之前,出血率十分低,一旦决裂,每年的出血率将会升高 5 倍。决裂出血的危险要素包含:年纪增大、种族、深部静脉引流、变形方位较深、既往出血史。而病灶的巨细、幕下病灶、兼并未决裂动脉瘤等,能增加未医治患者出血的危险。没有依据证明,女人在怀孕及围产期决裂出血的几率增加。

总的来说,动静脉变形引起的颅内出血,比较其他而言,成果不是很严峻。可是,既往发作过出血的患者,长时刻的逝世率高于未决裂出血的患者。而未决裂患者假如不防备医治,短期内有或许发作卒中和神经功用缺失。

病理生理学

动静脉变形发作的病理机制现在尚不清楚,或许与先天发育联络比较亲近。胚胎时期,动脉和静脉直接交流,假如出世后这种情况继续,动静脉变形的发作将会前进。这或许与基因变异引起信号传导有误有关。别的一种学说以为,动静脉变形与动静脉瘘类似,与伤口有关。

1. 动脉和静脉的构成

正常的动脉和静脉在末梢经过毛细血管衔接。这种毛细血管作为一种操控体系,对坚持血管内的安稳性至关重要。


图 1. 正常血管结构和动静脉变形简明示意图


循环体系的发育是多能成血管母细胞经过分解,构成老练的血管内皮细胞。原始的血管床在血管构成因子的效果下,逐步构成了动脉,静脉和毛细血管。不同阶段,在不同成血管因子的效果,才干确保构成功用不同的动脉,静脉及毛细血管。

血管内皮生长因子(VEGF)是调理血管生成的重要因子。它的功用经过 VEGF 受体介导,并需求其他的辅佐受体调理。VEGF 协同受体 NRP1 表达于动脉内皮细胞,首要参加动脉的分解。Ephrin B2 和 Notch 宗族也表达于动脉内皮细胞中。Notch 宗族是承认动脉的首要标志,被 SHH 激活后,能够影响 VEGF 的表达。叉头转录因子 FOXC1/FOXC2 与 Notch 信号通路相互效果,调理 Notch 意图基因的表达。


图 2. 动静脉在正常生理情况下分解的分子机制 

静脉内皮细胞的构成也有多种特异因子的参加。以为静脉内皮细胞的构成,是缺少动脉调理因子的成果。可是,现在的研讨发现,静脉内皮细胞的构成,直承受 COUP-TF2 的影响。COUP-TF2 的表达,按捺了动脉相关基因的表达,促进了静脉标志性受体 EPHB4 的表达。

2. 动静脉变形归纳征

大多数的动静脉变形以发出存在为主,没有清晰的基因布景。偶尔发现的遗传性动静脉变形归纳征,为动静脉构成阶段中参加的重要信号通路揭开了奥秘的面纱。

遗传性出血性毛细血管扩张症即 Osler-Weber-Rendu 归纳征,最常见的临床体现为鼻衄,也可发作颅内出血,是前期发病率和逝世率较高的原因。这种疾病以为,基因在操控动静脉构成进程中发挥重要效果。TGFβ 是遗传性出血性毛细血管扩张症的首要职责基因。

最新的研讨发现,BMP9 在动静脉变形和毛细血管扩张症患者中发作了基因骤变;按捺 VEGF 信号通路能够显着的前进遗传性出血性毛细血管扩张症患者的预后。

内皮糖蛋白和 ALK1 是血管构成的重要因子。小鼠实验中观察到,Eng 和 Alk1 失活,导致动静脉变形或胚胎期逝世。用血管生成因子影响 Eng 和 Alk1 缺失的小鼠,仅导致动静脉变形的构成。

毛细血管扩张症患者中常观察到,常常发作损害的部位如脸部,唇及手指更简略劳累。这种丢失反响学说以为,动静脉变形的表型受多种要素的影响,包含成血管因子和炎症因子的激活,基因易理性(尤其是遗传性 ENG 和 ALK1 失活)。

毛细血管发育妨碍—动静脉变形归纳症是别的一种基因反常引起的颅内动静脉变形,首要是 RASA1 基因骤变。研讨以为,RASA1 与下流的 EPHB4 效果,引起动静脉变形。动物实验中,前进 mTORC1 活性,能够增强血管的表型。这说明:mTOR 按捺剂有或许在未来,用于医治毛细血管发育妨碍-动静脉变形归纳征。

别的,Sturge–Weber 归纳征患者体细胞内,检测到 GNAQ 基因骤变。GNAQ 参加调理 G 蛋白偶联受体。GNAQ 骤变后,GTP 酶活性下降,导致 MAPK 活性升高。而 PI3K–AKT 信号通路按捺 MAPK 的表达,有利于静脉的构成,这是动静脉变形构成的别的一种机制。


图 3. 动静脉变形构成的病理生理学假说及 ALK1 在动静脉变形构成进程中的效果(注释:Homozygous loss of function,纯合子功用缺失;Somatic endothelial cell,内皮细胞;Bone-marrow-derived cell,骨髓源性细胞;Angiogenesis,血管生成;response to injury,丢失反响;Initation of AVM,动静脉变形构成机制发动;Inflammation,炎症反响;Haemodynamic changes,血液动力学改动;AVM progression,动静脉变形进一步开展)

3. 基因

依据多种归纳症中基因的影响,现已对参加动静脉变形的多种基因进行了研讨。非编码基因 ALK1 多态性可见于发出动静脉变形,其他的基因还有 ENG,ITGB8,IL1B,ANGPTL4,GPR124,VEGF,MMP3。但这些基因的骤变与发出性动静脉变形的发作是否相关仍不能断定。而染色体 9q21 改动与动静脉变形亲近相关,该部位决议了血管的表型,解说了动静脉变形的发作与动脉瘤发作的联络。

遗传是否使患者简略开展为动静脉变形,仍在研讨中。能够必定的是,基因修饰能够影响疾病的严峻程度、临床病程、医治效果。猜测疾病的病程和对医治的反响,具有实践的临床含义。寻觅能够猜测未决裂或未医治动静脉变形患者出血的生物标志物含义严峻。

IL6,IL1B,EPHB4 能够作为猜测发出人群出血的候选基因。APOE,ε2 等位基因,TNFA238 G>A 等位基因使再决裂的危险升高。BDNF 中 Val66Met 的变异与脑血管疾病的预后相关。别的,多项实验证明,炎症因子参加了动静脉变形的病理生理进程,再次支撑了丢失反响学说。

未来,动静脉变形的临床医治方针在于,拟定能够特异的猜测病程和医治效果的量表。个人基因组测序年代的到来,使动静脉变形的基因型研讨和危险要素点评愈加深化。

4. 病理生理

动静脉变形除了能决裂出血外,能够影响周围的正常脑安排。研讨发现,病灶周围的脑安排处于低灌注情况,后期病灶周围的毛细血管血管能够扩张,重生血管构成。重生的血管不同于动静脉变形病灶团。

坐落表浅的变形,能够是缺氧情况下,影响硬脑膜血管构成,因而,动静脉变形的彻底治好应包含颈外动脉体系的断流。周围脑安排相同受充盈静脉的影响,体现为认知才能下降、癫痫、神经功用缺失。

软脑膜扩展引流是正常静脉引流受限的体现,增加了癫痫发作的危险。直接引流入静脉窦虽不会影响正常的回流和癫痫,但简略发作脑积水和认知才能下降。DSA 能够体现为病灶周围假静脉炎。总归,病灶与脑安排的相互影响处于动态改变中。

脑血管增生是典型动静脉变形的一种极点变异。常发作在年青女人中,特征性症状为癫痫发作。MRI 体现为正常脑安排内,反常的血管交错存在,规模比较弥散,体积较大,供血动脉和引流静脉相对正常,能够与动静脉变形相辨别。脑血管增生的天然病史相对杰出,但采纳干涉医治动静脉变形时,需求留意这种现象的存在。

确诊、筛查和防备

1. 年纪相关性确诊

脑动静脉变形在各年纪组人群中症状和确诊办法不同。关于重生儿和婴幼儿人群,动静脉变形其稀有。印象学体现为动静脉瘘,正常脑安排体积相关缩小,是手术的清晰指征。高流量的动静脉瘘能够引起临床症状,如心功用衰竭,盗血相关神经功用妨碍,部分脑安排缺血,癫痫。


图 4. 产前产后颅内软脑膜动静脉瘘的确诊。PICA,小脑后下动脉。

关于儿童和青年人群,动静脉变形团之间缺少毛细血管结构。CT、MRI、DSA 均可见粗大的供血动脉和引流静脉。

在成人人群中,动静脉变形的确诊需求仔细剖析病灶和周围脑安排的联络。CTA,DSA 常用于断定决裂出血源。MRI 用于未出血症状性人群。DSA 仍是承认供血动脉,引流静脉及变形血管团的金规范,为准确的分级和医治供给根底。

2. 印象学技能

(1)CT

  置疑颅内出血人群首要 CT,一旦呈现断定,立即行 CTA 查看,清晰有无潜在的动静脉变形存在。CTA 能够断定出血点的部位。现代 CT 技能能够供给脑灌注和病灶周围反常灌注的信息。

功用性盗血是病灶周围脑安排内的血液逆流入变形血管团内,打破了正常脑功用。CT 体现为部分脑血流、血流容积、均匀经过时刻均有所下降,患者常有癫痫的体现。

其次为缺血性盗血,特征为脑血流下降,血流容积和均匀经过时刻增加,是由于与附近血管发作了分流的原因。这类患者常体现为部分神经功用缺失。

还能够见到反常的静脉充盈,血流容积和均匀经过时刻显着增加,是动静脉变形中高灌注的引流静脉引起,体现为开展性神经功用缺失。

(2)MRI 

 MRI 常用于动静脉变形的筛查。MRI 能够清楚的显现动静脉分流和病灶周围脑本质的结构。MRA 上能够看到不同程度扩张的供血动脉,有时能够在供血动脉上发现动脉瘤的存在。一起 MRI 也是发现既往出血的办法。

动静脉变形很少发作占位效应,除非充盈的引流静脉压榨了附近的脑本质和脑脊液循环通路。非出血性症状患者中,病灶周围水肿的构成常与静脉内血栓的构成有关,体现为开展性神经功用妨碍、头痛、癫痫。


图 5. 供血动脉假性动脉瘤构成并出血

MRV 能够清晰有无静脉梗阻,静脉扩张或血栓构成。软脑膜扩张引流的构成使缓慢静脉性缺血和癫痫的发作危险升高。皮层外表静脉引流的缺失或许是血栓构成的体现,常继发深部静脉引流代偿,以为这是一种不安稳的病态。患者长时刻静脉高压的存在,常体现为双侧、对称性基底节和皮层下钙化。

(3)DSA

动静脉变形血管形状的剖析,能够清晰供血动脉的数量和来历,以及发现血流相关性动脉瘤。可见到两种办法的动脉供血,即直接供血,供血动脉直接终止于变形血管团;直接供血,变形血管团由供血动脉的小分支供血,或供血动脉经过正常脑安排末梢循环供血。直接供血动脉常为巨大的皮层动脉或小的穿支血管。

供血动脉上动脉瘤的构成,与剪切应力的增加有关,是血管脆性增加和出血发作的危险要素。动脉瘤能够经过医治动静脉变形治好。变形血管团内的动脉瘤常缺少血管壁,体积较小,能够经过栓塞医治。

动静脉变形静脉部分的点评需求考虑到其解剖特色。引流部位(表浅,较深或混合存在),引流静脉是否有狭隘、扩张或相关静脉窦的狭隘和梗阻。深部静脉引流是出血的高危要素,也为手术医治带来困难。

(4)筛查和监测

关于运用印象学技能筛查和监测动静脉变形患者的依据尚不充沛。不同国家,对置疑遗传性毛细血管扩张症的患者及宗族成员进行筛查力度纷歧。北美国家引荐对高危婴儿开端筛查,每 5 年一次,直到 45 岁。

发出动静脉变形保存医治的患者,引荐每 5 年进行一次 MRI 监测,直到 65 岁。监测进程中假如呈现新的症状,需求及时查看。CTA,DSA 对临床情况安稳的患者没有很大的随访价值。发出动静脉变形患者医治后的印象学随访含义严峻,尤其是栓塞和放射医治后的患者,MRI 是首选办法。引荐儿童患者在彻底切除后,距离 5 年行一次血管造影,是由于该人群复发的或许性最大。

分级和分类

分级体系是描绘动静脉变形重要的办法。其意图在于避免手术切除术后呈现手术并发症和神经功用妨碍,手术医师能够依据分级评分猜测手术危险。这种分级体系的含义不只在于能猜测手术危险,还能简略的描绘动静脉变形的病理进程。Spetzler–Martin 分级体系因简略有用被广泛选用,首要包括了变形的巨细,附近是否有重要功用区及引流静脉的类型。

Spetzler–Martin 体系中并没有包含影响手术挑选和预后的一切要素。年纪,出血体现及病灶的致密度也有重要含义,Lawton–Young 分级体系考虑到了这些要素,它是对传统 Spetzler–Martin 分级体系的弥补。

表 1. 动静脉变形分级体系

最近,一项新的动静脉变形分类体系被提出,依据其在脑内方位的不同能够分为 7 类:额叶、颞叶、顶枕叶、脑室、深部中心区、脑干、小脑。每种分类中,又依据病灶坐落大脑外表或其他重要功用区,分为 4-6 种亚型。

运用这种分类体系,能够将动静脉变形简化,每一型都有自己特有的供血动脉、引流静脉、重要功用区、手术办法和医治计划。

医治

动静脉变形患者的医治首要有保存医治和侵袭性医治。现在,尚无有用的药物能够防备出血,可是相关性癫痫能够用抗癫痫药物操控。

1. 显微手术

就显微手术的视点而言,任何的动静脉变形都能够经过以下过程到达切除:露出,蛛网膜间别离,承认引流静脉和供血动脉,软脑膜间别离,脑本质间别离,室管膜下或深部安排间别离,终究完好切除。

手术中骨窗应该足够大,为供血动脉和引流静脉的承认供给方便。在显微镜下进行蛛网膜空隙别离,翻开侧裂池,交流各脑池。蛛网膜间别离的规模是印象与手术所见一起决议的。

确保手术成功的关键在于,在切除变形前,确保引流静脉的完好性。术中血液流出受阻会发作决裂出血,导致血管团内压力升高。没有切当的办法能够应对这种出血,因多发出血点的存在,填塞或操控性降压效果欠安;供血动脉太多,以至于招引也不能有用的操控。


图 6. 动静脉变形显微手术示意图(注释:Draining vein,引流静脉;Feeding artery,供血动脉;PreFrA,额前动脉;PreCenA,中心前动脉)

另一个需求恪守的准则是,尽或许的在接近变形团处断流动脉。近段断流动脉简略使其远端的分支劳累,术后阻塞的发作增加。可是接近病灶断流动脉,变形血管团出血会增加。

动静脉变形的近段有几种类型的供血动脉:终末动脉或直接供血动脉、转运动脉或直接供血动脉、穿支动脉、头绪膜动脉。每种动静脉变形都有自己特异的供血动脉,手术中完好的断流动脉是成功的中心。

2. 血管栓塞

血管内介入医治动静脉变形对婴幼儿含义严峻。这些人群因动静脉瘘,严峻的循环妨碍及开展性脑缺血发作,需求急诊干涉。关于儿童和青年患者,血管内介入常作为显微手术的辅佐医治办法,由于这部分人群常发作出血,需求手术切除的一起铲除血肿。术前栓塞的意图在于阻塞出血源,削减供血动脉的血流。只要很少的患者,能够经过血管介入治好。

以为,栓塞直接供血动脉是相对安全的,而直接供血动脉的栓塞并不选用。打针生物胶是常用的栓塞办法,但兼并有动静脉瘘的患者,有发作静脉阻塞出血的危险,这种情况下,能够运用弹簧圈。对有多条供血动脉的小型或中等巨细的变形,Onyx 栓塞能够显着的前进治好率,可是相应的危险也升高。

兼并有动脉瘤的动静脉变形,优先处理引起症状的病灶。在一项归入 662 名动静脉变形患者的研讨中,305 名一起兼并有动脉瘤,这部分患者再出血的发作率显着升高。因而,需求注重兼并有动脉瘤的动静脉变形患者。

血管内介入医治的方位将会越来越重要,跟着栓塞资料和导管体系的不断更新,未来的治好率会越来越高,而并发症会显着下降。

3. 放射医治

立体定向放射医治将必定的放射线准确的射向方针部位,意图在于使动静脉变形的血管腔阻塞。立体定向放射医治因危险小而医治效果满足,越来越受注重。其危险首要在于到达最大阻塞程度前存在较长的潜伏期;别的附近的正常脑安排功用常受影响。

立体定向放射成功阻塞变形血管依赖于,准确的承认动静脉分流部位。其并发症首要与放射剂量有关。动静脉变形的血流量也能影响阻塞的效果。因而,医治时需求权衡效果与危险。

依据放射危险与阻塞率的研讨,现在提出了分期放射医治的概念,尤其是关于大型的动静脉变形,能够将变形分割为如干个小的病灶,多个病灶一起给予安全剂量的放射。一旦呈现不良反响,应给予糖皮质激素、维生素 E、己酮可可碱、贝伐单抗、抗凝及高压氧等归纳医治。

大型或杂乱的动静脉变形,不适合手术医治时,能够挑选血管内介入联合放射医治。介入医治能够减小病灶的体积,对放射医治更灵敏。而有时介入医治仅能下降血流,对病灶的巨细影响不大,这种情况下,放射医治或许效果不显着。
图 7. 动静脉变形经放射医治和血管内栓塞医治后的效果

更有报导以为,放射医治前进行栓塞或许使预后更差,介入栓塞后放射医治的阻塞率低于独自放射医治。一些假说以为,栓塞资料或许有放射维护的效果;另一些人以为,栓塞后能够促进血管再生,或是栓塞后不能准确的放射定位。


图 8. 立体定向γ刀放射医治顶盖部动静脉变形

临床研讨依据

许多的研讨以为,显微手术在医治初级别动静脉变形时,优于血管内栓塞、放射医治。在欧洲国家,医治首要是针对已决裂的动静脉变形,以血管内介入医治为主,必要时行放射辅佐医治。可是,血管内介入医治的阻塞率仍较低,而且缺血并发症较高。

虽然初级别动静脉变形也是放射医治的抱负目标,可是在彻底阻塞之前,有 2-3 年的潜伏期,这段时刻内有或许发作出血及其他放射相关并发症,故这类患者仍是首选显微手术医治。

2014 的一项随机对照研讨发现,与药物医治动静脉变形比较,任何的干涉医治均能增加患者的卒中和逝世率。许多学者以为,这项研讨尚存在不足之处,如患者的挑选存在偏倚;别的,干涉组中,承受血管内栓塞和放射医治的患者占大多数,所以终究的剖析成果不能否定显微手术的医治效果。

日子质量点评

健康相关日子质量点评正逐渐用于神经体系医治效果的剖析,但在动静脉变形医治方面仍缺少相关研讨。现在首要运用 mRS 评分用于脑血管病医治后的点评。SF-36 和 EuroQoL 量表在动静脉变形中的价值正在研讨之中。已有的依据外表,显微手术医治后,mRS 小于 2 分的患者,具有杰出的神经精力预后。

未出血动静脉变形患者保存医治后,随访 12 个月和 10 年时,98% 和 80-90% 的患者能够坚持无出血;而决裂患者假如不采纳医治办法,随访 12 个月和 10 年时,无出血患者分别为 96% 和 65%。影响后期出血的要素包含:相关动脉瘤的决裂,变形方位较深,深部静脉引流,年纪较大。

影响健康相关日子质量的要素,除了出血外,还包含癫痫  发作,神经功用缺失,头痛。

别的需求评论的问题是,妊娠是否会增加动静脉变形患者出血的危险。许多的前瞻性研讨以为,妊娠会使出血的危险增加,因而主张,在妊娠之前需阻塞变形血管。而别的一部分学者以为,妊娠并不会增加变形血管决裂出血的危险。因而,这个问题仍需深化的研讨。

展望

1. 手术技能方面

新的分级体系的树立,有助于挑选愈加适宜的患者承受显微手术医治。显微器械的改善、对动静脉变形亚型的进一步知道、手术入路的改进、功用 MRI 的运用及重要功用区维护的注重,都将前进显微手术的医治效果。

血管内介入的医治效果现在现已有了很大的前进,跟着栓塞资料的开展,能够到达愈加满足的栓塞效果而下降缺血卒中的发作。经静脉动静脉变形栓塞技能的开展,也将为未来血管内介入医治带来新的变革。总归,技能的不断提高,日益凸显出血管内介入微侵袭性的特色。

2. 药物医治开展

动静脉变形的医治中,药物的开展显着慢于显微手术和血管内介入医治。至今仍无特异的药物能够用于医治动静脉变形。现在,药物的研讨重要着眼于以下几点:阻挠动静脉变形的构成;诱导变形血管阻塞;安稳血管,避免决裂。

研讨标明,VEGFR1 具有抗血管生成的效果,VEGFR1 能够反抗 VEGF 在动静脉变形中诱导的血管构成,是药物医治动静脉变形的办法之一。贝伐单抗在动物实验中,能够按捺表皮和脑内动静脉变形的构成。四环素和强力霉素能够按捺基质金属蛋白酶,对安稳血管,下降血管的降解含义严峻。

现在,这些药物尚处于研讨阶段,还未正式进入临床运用。跟着对动静脉变形基因学的研讨,未来药物的规划能够依据其生物特性,对动静脉变形的阻塞,安稳,重建等方面进行医治。

3. 优化分类准则

Spetzler–Ma rtin 评分与显微手术的预后有相关性,但与血管内介入和放射医治无显着相关性。因而,有必要树立新的分级体系,用于猜测介入和放射医治后的预后。

动静脉变形病理生理学的研讨现已取得了新的开展,新的分级体系应该考虑到这些开展,如基因信息、生物标志物等。血液动力学被以为是影响决裂的断定要素,未来的分级体系也需求包括。

终究,Michael 教授以为,还需求研讨者规划可信度更高的随机对照实验,拟定干涉医治的指征。合理的研讨计划和同行的点评,有利于未来的研讨。更好的了解动静脉变形,是咱们医治和防备不良并发症的根底。

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