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抗血小板药物 神外手术抗血小板药物的使用及血小板功能检测(综述)

来源:[db:出处] 2021年08月05日 20:42   作者:fashion 抗血小板药物 血小板 格雷

简介:

在曩昔的十年中,运用颅内支架医治缺血性和出血性脑血管疾病逐步添加,包含支架辅佐动脉瘤颈部重建以及动脉瘤血流导向设备。跟着这种支架运用的逐步增多,关于神经手术干涉(NI)的人群越来越需求了解那些改动血小板功用的药物的药理学以及可运用的测验办法。

NI进程中血小板功用检测进程还存在争议。虽然手术之前抗血小板的剖析或许削减血栓栓塞并发症的发作率,但简直没有依据支撑其作为医治实践的规范化流程。

虽然在大多数运用管腔内重建设备进行神经栓塞重建进程中惯例运用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂(如氯吡格雷,普拉格雷,或替格瑞洛)两层抗血小板医治(DAT),但仍会遭受血栓栓塞的并发症。此外,DAT常常随同出血性并发症的危险,而脑出血(ICH)是最具毁灭性的。

光密度比浊法(LTA)是血小板反响性测验的金规范,但它一般较贵重的,在许多中心不简略取得。这促进了床旁剖析检测技能的开展,比方VerifyNow设备,其与LTA的相关性较强,可以牢靠地丈量P2Y12受体受按捺的程度。

VerifyNow成果以P2Y12反响单位(PRU)来标明,较低的PRU值恰当于P2Y12受体按捺程度较强,并估测血小板集合的概率较低;而较高的PRU值对应于P2Y12受体按捺水平较低,因而血小板激活和集合的时机更高。

虽然阿司匹林反抗或许不那么常见,氯吡格雷反抗或许更具应战性。由于据报导,在监测人群中其发作率高达30 - 35%,一般部分性是由于遗传变异所造成的;后者会添加血栓栓塞并发症,乃至是级联扩大氯吡格雷的剂量。具有CYP2C19等位基因突变的患者很或许表现出氯吡格雷反抗。

在许多心脏病学大型多中心随机对照实验的文献中,依据手术之前剖析基础上的抗血小板医治没有显现全体临床预后获益。但是,心脏病学的文献中有依据标明,氯吡格雷反抗或许导致更高的血栓性并发症发作危险。将心脏病学文献中的定论外推至NI人群中是有问题的,特别是在脑动脉瘤医治状况下或许一同进行支架置入与心脏病中动脉粥样硬化斑块病变和血管成形术不同。

此外,NI手术中运用支架和血流导向设备与围手术期ICH相关,一些研讨标明P2Y12受体过度按捺或许起到了重要的效果。许多NI手术纷歧同期需求单药抗血小板医治或DAT医治,伴或不伴手术前的负荷剂量。该一致的意图是在这一特定的人群中清晰运用血小板功用检测的引荐主张。

办法:

引荐是依据现有文献的基础上发作的,有关文献的解说经过了具体的评论,并搜集了写作小组成员的经历 (1)。在依据专业技能的基础上招募来自于北美学术安排的神经外科,神经病学,介入神经放射学专家进行了评论。

1.对依据等级界说的一致

依据等级

A

多中心随机临床研讨或meta剖析

B

单中心随机临床研讨或非随机研讨

C

专家观念,病例报导或医治规范

选用核算机在MEDLINE数据库(PubMed)中查找从199111日至20131131日宣布的文献,查找条件包含“血小板”,“医治”,VerifyNow”、“LTA,PRU”、“血管内”,“神经-血管内”,和“介入放射学”等,归入在上述时刻段内宣布的有关NI手术中抗血小板功用检测运用的文章。归入在编撰该一致期间宣布的英文文章。文献总述大部分由病例系列报导和非随机单中心研讨组成。

手术中血栓构成机制

有四个首要的血小板功用要素影响NI进程中或许的并发症发作:粘附,激活和排泄,集合,以及与凝血因子相互效果。

当一个异物(如动脉瘤弹簧圈、支架、导管或导线)进入血管内,血栓构成和炎症进程就开端发动。白细胞被招集到异物外表,单核细胞露出表达安排因子,然后进一步激活血小板集合。此外,炎症介质开释可以激活血小板,促进血栓构成。再次,血浆蛋白,包含纤维蛋白原,在数分钟内与异物结合,发动血小板诱导的血栓构成级联反响。

神经血管内医治异物植入的进程中发作多少的血小板集合和血栓构成是由置入设备/东西,外表电荷,内皮损害以及剪切应力组成。与此相似,当可拆式线圈经过一个正电荷进行别离,带着负电荷的血液制品包含血小板和红细胞或许被吸引到这个部位,这个进程或许导致发作严峻的动脉瘤堵塞。

相同,一些作者以为,与低径向力镍钛合金自膨支架比较,高径向力支架,如球囊扩张支架,会诱导显着的内皮损害,呈现更多的血小板集合和血栓构成。虽然这值得人们沉思,但这种理论的正确性以及其长时刻的重要性仍不清楚。

抗血小板药物的药理学

乙酰水杨酸(阿司匹林、ASA)

效果机制。阿司匹林经过胃肠道吸收,水解构成水杨酸。它不可逆性乙酰化环氧化酶COX-1COX – 2,然后阻断花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素A2。这恰当于经过阻断血小板集合而非粘附来延伸出血时刻。血小板缺少COX再生才干,这意味着阿司匹林是一种自杀性按捺剂,其在血小板整个生命周期中起效果,大约7 - 10天左右。在健康受试者中,仅需求低剂量的阿司匹林就可按捺COX-1,而较高剂量可按捺COX – 2,后者可发挥镇痛和削减炎症效果。

药代动力学。阿司匹林的生物利费用约为50%,在摄入5分钟后就可发挥活性,达峰时刻相对敏捷,约为30 - 60分钟。这种快速最大化效应可归功于COX在门脉循环中乙酰化的效果。肠衣制剂的生物利费用较低,达峰时刻为3 - 4小时。

风趣的是,虽然阿司匹林半衰期较短,为15 - 20分钟;鉴于其乙酰化效果是不可逆的,故其效果是长效。但是,COX的活性每天可康复约10%,考虑到有新的血小板组成,因而只需20%具有正常活性的血小板就可以发挥正常止血功用。

剂量。一次口服100mg阿司匹林或每天口服30mg 7-10天就简直可彻底按捺血小板前列腺素组成。低于100mg的剂量可对血栓素A2的构成发作剂量依靠性的影响,每日重复剂量可发作累积效应。

为断定防备严峻血管事情(包含心肌梗死和卒中)的最佳剂量,,一项归入287个随机实验的荟萃剖析(恰当于135 000例患者)标明,75 – 150mg剂量即可使血管事情削减32%160 – 325mg剂量使其削减26%,更高的500 – 1500mg剂量削减19%,而< 75mg剂量仅削减了13%。总归,< 75mg> 325mg剂量不是那么有用。现在大多数临床医师以为81mg325mg剂量没有负荷的需求。

反抗(医治无反响)。考虑对血栓构成的阻断对卒中防备的影响,阿司匹林反抗确实是一个重要的问题。不考虑非粘附性,325mg剂量阿司匹林的反抗天然发作率在5%-40%之间。在那些反抗的患者中,更高的剂量可以协助战胜反抗。例如,在一项研讨中,81mg剂量反抗的发作率为56%,而325mg医治为28%

服用肠衣型阿司匹林的患者反抗发作率更高,或许开展与长时刻医治相关。在介入性心脏病人群中,阿司匹林反抗导致逝世,心肌梗死和卒中发作率增高至300%,调查成果或许影响神经体系血管内医治的患者。

反抗发作的生化机制包含药物与药物相互效果,正如可以看到在缓慢阿司匹林医治时常常运用质子泵按捺剂以削减溃疡的发作。反抗的机制或许是胃酸添加阿司匹林离子化,使它不那么简略吸收,但这种成果是不知道的。其他机制,阴离子外流泵,酯酶诱导代谢,由其他非甾体抗炎药(NSAID)导致竞赛性按捺,COX多态性,更高的血小板代谢,COX再生以及快速耐受等要素也或许有影响。

康复。在停用阿司匹林后,正常止血一般在4天左右康复,虽然有时候或许需求5 - 7天。血小板活性的康复或许经过更直接办法就能取得,如一剂(5个单位)血小板输注或/和去氨加压素(ddAVP0.3 μg/kg体重静脉/经鼻给药,实践这是血小板功用剖析时正常化的进程。ddAVP可在30分钟内发挥效果,将继续4 h

噻吩并吡啶(P2Y12按捺剂):噻氯吡啶(Ticlid),氯吡格雷(Plavix),普拉格雷(Effient)替格瑞洛(Brilique Brilinta)和坎格瑞洛

效果机制:四种口服拮抗剂顺次快速地被开宣布来——噻氯吡啶,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛——后一个药物均比前一个药物更牢靠,效果更敏捷。噻氯吡啶和氯吡格雷是由肝细胞色素P450酶代谢生成活性代谢物,不可反转地避免ADP结合到P2Y12血小板受体上。

如此一来,血小板集合遭到了按捺,由于糖蛋白IIb GP / IIIa不能被诱导至高亲和力的状况,然后避免纤维蛋白相互效果然后延伸出血时刻。

噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶类药物,但鉴于其骨髓按捺的副效果,第二代氯吡格雷已成为现在神经科血管内医治患者的首选,而关于氯吡格雷不耐受的患者可考虑噻氯吡啶。在氯吡格雷阿司匹林支架国际合作研讨(CLASSICS)中显现,氯吡格雷更安全,效果更快,在防备冠状动脉支架血栓性并发症方面与阿司匹林效果恰当。在其他随机实验中也证明了这一点。

更新一代的药物包含第三代普拉格雷和第四替代格瑞洛,在按捺P2Y12受体方面有不同的效果机制。普拉格雷是一种口服活性噻吩并吡啶类药物,不受氯吡格雷反抗和细胞色素P450多态性的影响。

与氯吡格雷比较,普拉格雷有更强壮的抗血小板活性,患者间抗血小板反响的变异性发作率更低,抗血小板活性起效时刻更短。 在防备承受冠状动脉干涉办法的患者发作缺血性事情方面,普拉格雷优于氯吡格雷,出血的危险更高。

替格瑞洛是一种不需求转换为活性代谢产品的口服P2Y12阻断剂,比较氯吡格雷或普拉格雷,按捺血小板集合更彻底。PLATO实验证明在医治急性冠脉综合征患者时,替格瑞洛效果优于氯吡格雷,但全体出血率相似。但是,这也遭到了应战,由于其他研讨显现替格瑞洛出血率更高,主张继续运用氯吡格雷。

这两种新药物均现已运用于神经科血管内医治的调查性研讨,一些研讨小组陈述了两者与氯吡格雷具有相似的出血率。而另一些报导称普拉格雷添加出血的危险。坎格瑞洛是一种强效的静脉P2Y12按捺剂,在随机实验(CHAMPION-PHOENIX)中,其可显着下降PCI手术中缺血性事情的发作率,包含支架血栓构成;较氯吡格雷比较没有显着添加严峻出血。但是,现在没有在美国或欧洲临床运用。

药代动力学和剂量

氯吡格雷(Plavix): 氯吡格雷的生物利费用是大约50%,半衰期为6 h。口服后,氯吡格雷敏捷在小肠吸收,在肝脏激活。这是一个不可逆的按捺剂,因而,与阿司匹林相似,其继续影响血小板的寿数约7 - 10天。假如运用规范剂量75mg,需求12 - 24小时呈现显着的血小板按捺效果(25 - 30%),恰当于大约3 - 7(均匀5)到达最大稳态,此刻血小板按捺为50 - 60%

一次300 – 600mg的负荷剂量可在2 - 6 h内到达最大稳态,并继续48小时。负荷剂量需求至少在血管内手术6小时前给予才干有临床获益。最终,该药会存在一些药物和药物之间相互效果,首要由于一同经由细胞色素P450体系代谢所造成的。

普拉格雷(Effient):普拉格雷是一种需求代谢为活性代谢物的前体药物,吸收敏捷。血浆达峰时刻大约是30分钟,半衰期为4-7 h,在3 - 5天内到达最大稳态,此刻有70 - 80%的血小板按捺效果。比较于氯吡格雷,其血小板集合按捺效果更快速、更有用,也没有显着的药物之间相互效果。

典型的负荷剂量是60mg,在1 h内,患者血小板按捺效果将到达50%,这比氯吡格雷快得多。日常剂量为10mg,与氯吡格雷75mg剂量乃至是两倍剂量比较,血小板按捺效果更强。患者可以从氯吡格雷快速转换为普拉格雷医治,而抗血小板效应不会间断。鉴于这是一种不可逆的按捺剂,血小板功用需求7 - 10天才干康复正常。

替格瑞洛(Brilinta Brilique):替格瑞洛是首个口服可逆性变构结合剂,生物利费用为36%。吸收敏捷,1.5h到达峰浓度,半衰期约为7-9小时。鉴于其药代动力学特征,需求一天服用两次。负荷剂量为180mg,坚持剂量90mg,每日两次。值得注意的是,患者可以从氯吡格雷快速转换为替格瑞洛医治,而抗血小板效应不会间断,且不需求负载剂量。主张假如与阿司匹林合用,阿司匹林剂量不该超越100mg

反抗(医治无反响)。氯吡格雷的药效反响性是非常多样化的,20 - 40%的患者被列为无反响,反响差或反抗。更具体地说,研讨人员已报导服药后24小时至5天内,反抗的发作率为31%;但这种效应在一次300mg负载剂量之后每天75mg给药30天后削减为15 - 20%2年后仍有 18 - 19%的患者发作反抗。

氯吡格雷反抗不会跟着时刻而开展,可坚持耐久的抗血小板效果。反抗的机制被以为是由于吸收状况的不同以及由于细胞色素P450多态性导致的肝脏活化不同所造成的。

普拉格雷反抗很罕见,该药可引荐用于氯吡格雷反抗的患者中。在罕见的普拉格雷反抗的状况下,这或许是继发于肝脏代谢多态性或来自抗反转录病毒药物搅扰;此刻替格瑞洛是一个有吸引力的挑选药物。最终,正如预期的那样,对氯吡格雷医治反响差与心血管疾病临床效果显着相关,会导致更高的逝世,支架狭隘,心肌梗死和卒中的发作。

康复。在停用P2Y12按捺剂后,血小板功用一般需求7 - 10(血小板的寿数)左右康复正常。为当即康复血小板活性,两小包血小板(~ 10单位)输注是必需的,半衰期较长的按捺剂将耗费5个单位血小板。相同,去氨加压素可导致部分功用康复,在许多中心中已运用。此外,一些胸怀外科和整形外科医师也在运用抑肽酶或氨甲环酸进行功用康复。

环腺苷酸按捺剂:双嘧达莫(Persantine)、双嘧达莫+阿司匹林( Aggrenox),西洛他唑(Pletal)

效果机制。双嘧达莫和西洛地唑可按捺降解cAMP的磷酸二酯酶,然后添加cAMP水平,阻挠血小板对ADP的反响,避免血小板激活。此外,双嘧达莫阻断血栓素组成酶和血栓素受体,避免血栓素A2构成,按捺血小板集合。最终,双嘧达莫添加血浆腺苷水平,经过环磷鸟苷增强一氧化氮信号,按捺血小板集合。

药代动力学和剂量。口服双嘧达莫后,血浆浓度达峰时刻是1 - 2小时(均匀75分钟),分化代谢进程杂乱,半衰期为 10 - 13小时,一些报导到达24 h。鉴于其生物利费用较差,一般选用缓释剂型;在防备卒中方面,欧洲卒中防备研讨选用其与阿司匹林一同制成的复合制剂Aggrenox (25mg双嘧达莫+ 200mg阿司匹林),每天两次。

西洛他唑是100mg,一天两次给药,达峰时刻约为3小时,半衰期为11 h,并在4天到达安稳状况。在承受颈动脉支架置入且氯吡格雷反抗的患者中,添加西洛地唑三联疗法,而不是添加氯吡格雷剂量会削减缺血性病变,而不添加出血发作。

反抗(医治无反响)。没有见双嘧达莫反抗的报导,但其一般以Aggrenox的办法处方,因而,患者相同可呈现如前所述的对阿司匹林部分的反抗。

康复。没有清晰的针对康复的攻略,但进行NI手术的中心一般选用两小包血小板(~ 10单位)和一剂去氨加压素(0.3μg /公斤体重)

更新式的药物

鉴于抗血小板药物在血管内医治中的重要性,一些新类别的药物已被开发或正在开发中。凝血酶是最强效的血小板激活物,因而阻断与其的相互效果将是至关重要的。蛋白酶活化受体1(PAR-1;凝血酶受体)拮抗剂如vorapaxaratopaxar可阻断凝血酶介导的血小板激活但不搅扰凝血酶介导的纤维蛋白原分化,意味着它们是朴实的抗血小板药物。这些药物在PCI研讨中成果纷歧。

血小板功用点评

点评患者血小板功用的效果关于患者的办理以便点评恰当的抗血小板效果是很重要的,一同当急需反转出血性并发症或需求紧迫敞开手术时血小板功用点评也至关重要。此外,如上所述,许多患者会呈现本身固有反抗或医治反响欠安,这意味着他们在手术进程中没有得到引荐的抗血小板医治的维护 (如支架中)。下面咱们评论点评的规模包含血小板计数、血小板集合度测定,出血时刻,血小板功用剖析以及床旁检测。

血小板计数

这是血小板功用的一线检测,是外科医师和介入科医师继续在运用的办法,引荐可进行手术干涉的阈值为血小板计数≥80 - 100 000 /μL。金规范是经过相差显微镜计数进行手动计数,但大部分中心是选用主动细胞计数办法,光学核算办法,或流式细胞术。但是,肯定血小板计数并不能代表血小板的功用,血小板功用只能经过正式的功用剖析来断定。

血小板计数比值法进行血小板功用点评

血小板功用的间接丈量可选用激动剂如ADP或肾上腺素影响经抗凝后全血样品中的血小板诱导集合,并运用主动细胞计数器。然后核算对照样本中血小板计数与活化样本中计数的比值,这与血小板集合度相关。这种技能现已过急诊运用的ICHOR床旁血液学计数器进行了商业化运用。

血小板集合度测定

光学集合度测定。十九世纪60时代建立了LTA检测法,并成为检测血小板功用的金规范。在这个剖析中,将血液缓慢离心取得富含血小板的血浆,继续不断拌和一同光源照射到样本中。考虑到富含血小板的血浆浊度下降,参加血小板受体激动剂如ADP诱导集合,添加光线传导。选用不同浓度的一系列血小板受体激动剂以点评外形的改动和集合反响。

该项检测是劳动密集型的检测,需求技能型专业人才,或许在一切中心都不太简略施行。此外,该项测验或许轻视IIb GP / IIIa按捺剂的水平,对集合总量< 100个血小板(微聚体)检测不行活络,对检测之前已有的集合不太牢靠,而后者对血小板机能亢进的患者非常重要。

可经过挑选适宜的血小板集合受体激动剂来监测各种抗血小板药物的反抗状况。例如,选用ADP,花生四烯酸,或胶原蛋白监测阿司匹林医治。经过血小板对ADP的反响来监测氯吡格雷,经过血小板对ADP和凝血酶受体激动剂的反响来检测IIb / IIIa按捺剂。

全血集合度、流式细胞术和激光血小板集合度

由于经典的集合度检测的局限性,已建立了全血集合度检测的办法。在这个剖析中,经过两个铂电极对全血细胞进行拌和,然后参加受体激动剂,改动电路的阻抗。该办法优于经典的集合度检测法,但对微聚体的检测仍不行活络。但是,该办法在欧洲广泛运用。

为点评小的微聚体,可运用高精确度的流式细胞术,但该设备价格贵重,需求专门的操作人员。选用激光检测可以检测乃至是几个血小板的集合,由于其准确性而遭到咱们的重视,但其运用是有限的。

出血时刻

这是首个对血小板功用和天然止血进程进行研讨的床旁简略检测技能。它需求进行一个皮肤切断一般是坐落前臂,需求到可以搅扰到毛细血管的深度。它被用来猜测手术出血,由于它是一个很好的针对血小板功用的测验。它不需求任何特别的设备,但由于其有创性,不行活络,不能重复性,主观性而遭到批判。

血小板功用剖析

为了模仿体内的生理功用包含血小板粘附、激活和集合等进程,建立了一些血小板功用剖析办法。其间许多测验是测验模仿血管壁损害,因而这样的剖析需求依据剪切力诱导的血小板激活。例如,血栓信息剖析仪可以经过纤维蛋白构成来检测非抗凝的活动血构成血栓的才干。血栓性状况剖析仪测验经过毛细管状的微管诱导血小板激活和毛细管堵塞。

更为人熟知的血小板功用剖析仪(PFA)将全血中血小板露出于高剪切应力的毛细管中,后者具有胶原蛋白和ADP /肾上腺素涂层,并监控血流流速的下降,由于血小板构成了血栓。该测验作为点评血小板反常的一种筛查东西,操作简略快速,但其局限性在于检测的是肯定血小板计数,血细胞计数、血管性血友病因子水平。

血栓弹力求(TEG)是另一种检测凝血功率的办法。首要用于手术和麻醉学中,并作为一种活络的止血功用点评的办法。虽然很少有中心具有施行的才干,TEG可以点评血小板功用,血栓强度以及纤维蛋白溶解进程。TEG是经过对反响时刻的剖析,其代表初始纤维蛋白构成的速度和最大起伏,这与血栓肯定强度有关。NI手术中TEG的运用较少,很少描绘在文献中描绘。

床旁血小板功用剖析(ICHORVerifyNow)

ICHOR床旁血液学计数器选用比率来衡量激活前后的血小板功用。VerifyNow化验,既往被称为Ultegra快速血小板功用剖析,真实为了完成点评显着抗血小板药物临床效果的基础上开发的,需求阻断≥80%的血小板受体。因而,监测受体的阻断关于保证最佳给药是至关重要的。这个别系答应在床边运用全血样本对阿司匹林,氯吡格雷和IIb / IIIa按捺剂效果的 快速丈量。

该剖析是依据对部分IIb GP / IIIa受体反响的纤维蛋白原包被的珠凝集反响来判别。关于阿司匹林,活化剂是花生四烯酸,关于P2Y12按捺剂是ADP,关于IIb / IIIa按捺剂是凝血酶受体激活肽,在几分钟内就可取得成果。2014年,由于对过错的血小板集合单元的成果陈述的忧虑,美国食物和药物办理局(FDA)召回VerifyNow IIb / IIIa测验。

特定的神经外科手术程序

脑动脉瘤挑选性弹簧圈栓塞

未决裂脑动脉瘤挑选性弹簧圈栓塞全体并发症率很低,约为3.4 - -6.1%。主张术前联合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板联合医治以削减血栓栓塞危险,并已运用于某些中心(C类依据)。咱们的经历显现DAT 运用于支架辅佐弹簧圈栓塞进程,可下降血栓栓塞事情的危险,且抗血小板医治相关的出血的危险相对较低,这减轻了之前由于忧虑出血并发症而推迟在挑选性弹簧圈栓塞中运用DAT医治。

对阿司匹林或/和氯吡格雷医治的反响变异性很大,虽然已报导反抗与NI进程中血栓栓塞事情相关,但现在尚没有有关阿司匹林和氯吡格雷反抗界说的遍及一致。即便是最近的大型心脏病学研讨仍未能显现在反抗的患者中添加血小板按捺剂的清晰临床获益,NI人群中也缺少可以答复这个问题的数据。

最近一项有关承受支架手术人群的陈述显现,依据VerifyNow剖析进行氯吡格雷给药的患者血栓栓塞性事情的危险并没有显着下降。此外,患者对惯例氯吡格雷术前用药法的反响变异性使得其在NI手术中并不是那么有吸引力的一种药物。

氯吡格雷剂量反响效应和VerifyNow测验界说/解说之间的纷歧致性也促进一些神经介入学家在心脏病文献中寻觅更强效的抗血小板医治 (如普拉格雷和替格瑞洛)。但是,尚没有文献支撑该种做法 (C类依据)

脑动脉瘤支架辅佐弹簧圈栓塞

脑动脉瘤支架辅佐弹簧圈栓塞的首要方针是为坚持弹簧圈栓塞医治后脑血活动力学的安稳。即便是为坚持血活动力学安稳而在广基底脑动脉瘤栓塞中选用自膨支架,其运用也会添加血栓栓塞并发症的危险。这一点在国际介入和医治神经放射学联盟(WFITN)引荐中有所反映,引荐指出手术前DAT医治的时刻不同,这取决于所运用的支架类型(C类依据)

没有证明在支架辅佐弹簧圈栓塞手术以及其他脑血管疾病医治中抗血小板药物反响监测的惯例规范,即便很清楚地知道对立血小板药物的反抗或 超越医治效果的效应可导致并发症。此外,阿司匹林和氯吡格雷的反响或许依据丈量的办法不同而有所不同,需求规范化的检测反抗的办法,如VerifyNow测验。

DAT可下降支架辅佐弹簧圈医治的血栓栓塞事情的危险,且出血性并发症的危险相对较低。因而,在呈现血小板反抗的状况下,添加负荷剂量(如氯吡格雷从300mg添加到600mg)/或坚持剂量(如从75mg/天至150mg/)是合理的,虽然这或许与更高的出血危险相关。

其他战胜抗血小板医治药物反抗的办法包含戒烟,更好地操控其他内科兼并疾病,避免运用非甾体类抗炎药,COX按捺剂的竞赛药物。最终,依据心脏病学文献得出,新式抗血小板药物(如普拉格雷,替格瑞洛和坎格瑞洛)三重抗血小板医治以及西洛他唑在防备支架血栓构成方面被以为优于传统医治计划。这些新计划在NI人群中适用性仍有待证明。

脑动脉瘤球囊辅佐弹簧圈栓塞

Moret1997年初次描绘脑动脉瘤球囊辅佐弹簧圈栓塞(BACE)医治可作为宽颈动脉瘤栓塞的一种安全的医治技能。BACE中抗血小板医治仍是一个争辩的范畴。虽然WFITN确实引荐了手术后选用阿司匹林医治,但并没有着重手术前负荷剂量的抗血小板预处理医治,运用抗血小板复合医治的计划首要是依据中心的状况而定。

既往从前报导过在承受BACE医治的患者中预先运用氯吡格雷医治可显着下降血栓栓塞并发症。在这项陈述中独自运用氯吡格雷或联合运用阿司匹林是仅有的部分血栓构成有或症状性血栓栓塞并发症发作有显着差异的手术前猜测要素。现在仍不支撑在BACE之前运用抗血小板药物或进行抗血小板功用测验,需求更多随机性前瞻性研讨(C类依据)

血流导向支架

已研宣布许多血流导向设备,如管道栓塞设备(PED; Covidien / ev3),分流设备(SFD; Balt Extrusion),FREDStrykerNeurovascular等用于医治宽颈(>4mm)的动脉瘤以及动脉瘤顶部/颈部比率< 1.5的动脉瘤。

血流转向设备需求在父动脉腔内置入支架,使得动脉沿着支架处构成内皮化,然后使动脉瘤与循环血流阻隔开来。PED是现在研讨最多的,在美国仅有取得FDA同意的血流导向设备。

PED一般需求在一同承受阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂两层抗血小板医治的基础上置入,由于需考虑血栓栓塞事情的潜在危险,大约为0 – 14%,是由于原位血栓构成或远端栓塞。由于DAT医治,PED置入也有出血性并发症的危险,约为0 - 11%,其间脑本质出血是最严峻的并发症。

大多数PED研讨中患者每日选用81 – 325mg阿司匹林和氯吡格雷75mg医治。患者一般预处理几天或在手术前选用负荷剂量325 – 650mg阿司匹林和氯吡格雷300 – 600mg医治。大多数研讨中手术之后的DAT医治继续了至少6个月。阿司匹林一般是会继续医治的,虽然氯吡格雷或许会依据血管造影和临床状况而停药。

在一切有关运用血小板集合度测验,以及床旁血小板功用测验如VerifyNow 等研讨中,均选用P2Y12按捺20 - 40%作为手术所需的最低程度。但是,自20128月以来,VerifyNow剖析仅陈述PRU值。两层抗血小板医治的点评与药物洗脱支架(ADAPT-DES)注册研讨中引荐,最小化冠脉支架置入术后缺血性和出血性并发症的最优化医治窗是95 – 207PRU值。

最近,一些回忆性陈述标明,60 – 240PRU值的医治窗运用于PED转流设备中是合理的,可削减“氯吡格雷反响不良”人群中血栓栓塞事情的危险以及“氯吡格雷过度反响”人群中出血性并发症的危险。但是,PRU医治窗需求求在随机对照研讨中进行验证。

神经干涉医治抗血小板药物的并发症

抗血小板药物可避免富含血小板的白色血栓的构成,尤其是内膜层损坏的进程。考虑到在神经外科手术干涉中广泛运用单药,两层或三重抗血小板医治防备血栓栓塞并发症,点评实践抗血小板并发症是很有必要的。血栓栓塞并发症削减的获益是否超越出血性并发症的危险这个问题依然存在。

此外,两层或三重抗血小板医治时刻尚不清晰,因而长时刻出血性预后是不知道的。这儿咱们回忆了当时的数据以及从介入心脏病学文献中外推的一些丈量的成果。在大多数患者中DAT医治至少继续1个月,而其他的患者由于考虑到颅内出血的危险而间断了DAT医治。

选用氯吡格雷对高危患者进行动脉粥样硬化医治(MATCH)研讨发现,阿斯匹林加用氯吡格雷医治缺血性卒中高危患者对缺血性预后没有显着影响,但DAT组患者要挟生命的颅内出血的发作率更高。这一点在随后的实验中也被证明了。

但另一项荟萃剖析标明,阿司匹林和氯吡格雷DAT医治仅仅与氯吡格雷比较,添加颅内出血发作率,而不是阿司匹林。相同地,CHARISMA研讨比较DAT与阿司匹林单药医治发现DAT医治组颅内出血并发症没有显着升高。

与之相反,快速点评卒中和短暂性脑缺血发作避免前期复发(FASTER)研讨发现阿司匹林和氯吡格雷联合医治颅内出血的危险更高,且不能被削减的缺血性卒中的危险所抵消。这些研讨仅仅点评缺血性卒中的患者,并没有特异性针对支架的患者。虽然支架的一个潜在并发症是血栓栓塞事情但这些研讨的直接适用性尚不清楚。

相一致的是,日本神经血管内医治注册研讨(JR-NET)是一项从20051月至200912月进行的全国性调查研讨,旨在点评围手术期的不良事情。研讨发现,近些年抗血小板医治已成为规范的医治计划,可显着下降缺血性并发症的发作率(4.2 - -2.1%),但颅内出血性并发症的发作率显着添加(2.1 - -5.3%),且逝世或严峻残疾的发作率也显着添加(1.5 -2.1%)

最近,一项归入110例血管内成形术医治或/和支架置入医治患者的研讨中,这些患者坚持阿司匹林和氯吡格雷DAT医治在3个月内并没有发现出血发作率显着添加,仅有一例患者发作颅内出血。在颈动脉支架植入方面,在139名选用DAT医治的患者,只发现一例患者在30天内发作颅内出血,缺血性卒中或逝世率为4.3%

与此相似,一项归入47名颈动脉狭隘(> 70%)患者的随机对照研讨标明,氯吡格雷和阿司匹林联合医治显着下降1个月后不良预后的发作率,且不添加额定出血的发作。

椎动脉或颅内动脉症状性动脉粥样硬化病灶支架置入 (SSYLVIA)研讨引荐,支架置入后阿司匹林(最低剂量100mg)继续1年,氯吡格雷(75mg)至少4周医治;但关于近期的支架置入术,SAMMPRIS研讨引荐支架术后DAT医治 3个月。但是,有关术后DAT医治超出1个月的大型临床研讨的数据非常有限。

现在主张需谨慎考虑,由于大型研讨显现有缺血性卒中病史的患者坚持DAT医治,颅内出血发作率更高。这些研讨包含 CURE CREDO COMMIT等研讨,以及上述说到的 CHARISMA FASTER 研讨。MATCH研讨标明,两个医治组在前3个月中显着颅内出血的发作率相似,但在 3.5个月之后DAT医治组显着升高。

总归,在神经血管内医治术后选用DAT医治 或许会削减血栓栓塞并发症的危险,但或许是以添加出血性并发症的危险为价值。需求在特定的NI人群中进行更多的对照研讨以进一步说明这一重要的问题。

当时检测的局限性

对立血小板药物医治的患者进行血小板功用点评的一个首要局限性在于对血小板反响性丈量最佳办法的一致确定。当时运用的血小板功用点评的临床测验都有必定的局限性。更老练的检测或“金规范”是LTA,但首要缺点包含本钱,测定时刻慢,重复性差,需求样品制备和娴熟的技能人员。

由于这些测验的操作(包含运用的ADP和血小板浓度)不是规范化的,没有高血小板反响性的检测遍及规范。流式细胞术可用于丈量各种血小板活性的方针,如血管扩张剂影响的磷蛋白磷酸化。再者,这是一种劳动密集型的检测技能,而不是规范化的技能。

易用性是现在更为广泛运用新式测验的一个首要长处。床旁剖析可以在患者的病床边运用,其间两个最常用的剖析为PFA - 100剖析仪和VerifyNow体系。VerifyNow剖析是一种简略快速的办法,其与LTA的检测具有杰出的相关性(r ~ 0.7)。它一般用于心脏疾病的研讨中,而大多数数据也是从中发作的。在神经血管疾病中,也是最常运用的测验。

抗血小板测验阈值的数据

由于没有血小板医治高反响性的界说,神经血管病的专家只能依靠来自心血管疾病患者的数据。但是,即便是在这些文献中,也没有与不良临床事情相关的清晰的阈值。Bonello 等为处理这些问题,描绘了关于PCI来说是安全的血小板活性值规模。在开始运用LTA的研讨中选用血小板集合度≤10%的改动来作为抗血小板药物反抗的界说。

已有一些选用VerifyNow P2Y12剖析点评血小板活性水平以及PCI患者中血栓栓塞并发症危险的研讨宣布。这种相关性在运用其他类型血小板活性丈量办法的研讨中得到证明。运用承受者操作特征曲线剖析对VerifyNow剖析得出发作血栓栓塞事情的阈值进行了点评。在心脏病学文献中,PRU值在230左右的阈值好像可猜测一切类型的血栓栓塞性事情的危险。

ADAPT-DES是一项最近宣布的注册研讨,归入美国承受药物洗脱心脏支架医治的8583例患者,旨在清晰PRU和临床预后之间的相关性。该研讨标明PRU95 – 208之间可使缺血性和出血性并发症发作危险最小化。风趣的是,PRU值的水平与支架血栓构成相关,但其与心血管病患者1年逝世率没有独立的相关性。这些数据在神经血管疾病患者中的适用性尚有待证明。

NI特定相关的问题

NI患者和心血管疾病患者具有不同的人口统计特征和危险要素。心血管支架首要临床危险是支架血栓构成,以及与DAT医治相关的潜在危险,如胃肠道出血、颅内出血、鼻衄等。在神经血管疾病患者中,出血和血栓栓塞性并发症是严峻的问题。虽然存在很大的差异,咱们可以从数据的相似性中汲取经历教训。

承受抗血小板药物医治的神经血管病患者血小板活性率与心血管疾病患者是相似的。与血小板活性和并发症相关的神经血管病的数据现在很有限,但在逐步添加中。一项归入48例选用 PED医治患者的研讨陈述发现,PRU > 240可猜测血栓栓塞事情,而PRU< 60可猜测随访期内出血性事情。

此外,在100例承受不同类型的挑选性脑动脉瘤血管内医治的患者中,猜测血栓栓塞性事情和出血性事情的PRU阈值是相同的。与此相似,研讨报导选用VerifyNow测定血小板按捺率≥72%与出血性并发症相关。值得注意的是,ADAPT-DES研讨发现发现较低的PRU值和选用心脏支架医治的患者临床相关出血具有相关性。

增强血小板按捺效果

各种研讨已标明,反抗的患者可以经过多种办法来增强血小板的按捺效果。首先是添加服药的依从性。其次,添加阿司匹林或氯吡格雷的剂量或许会削减某些患者的反抗。此外,转换到其他不同的抗血小板药物医治或许会下降血小板活性。

在对氯吡格雷发作反抗的患者中,剂量加倍或许会削减某些患者的血小板活性。但是,这种血小板活性的削减并没有削减血栓栓塞性并发症的发作。

两项随机临床研讨都是在心脏病学范畴中的。在GRAVITAS研讨中,PCI术后发作抗血小板医治反抗的患者被随机分配承受规范或双倍剂量的氯吡格雷医治,两组患者之间逝世的人数,心肌梗死或支架血栓构成的发作并没有显着差异。但是,给予双倍剂量氯吡格雷医治的患者并没有设定特定的PRU值。

ARCTIC研讨中,承受PCI的患者承受额定的氯吡格雷负荷剂量或普拉格雷医治,再次显现两组之间的预后没有差异。但是,15%的患者在后续的随访中并没有到达PRU< 230的规模。

在神经血管病患者中有关医治修订的数据非常有限。一项研讨发现,关于血小板按捺≤20%的患者,双倍剂量医治并没有显着添加血栓栓塞的并发症。但是,假如是为了在NI手术术前添加血小板按捺的程度而改动剂量或P2Y12受体拮抗剂的类型,可以考虑随访进行血小板反响性检测,以最小化血栓栓塞并发症和出血并发症的危险。

削减血小板按捺效果

有关氯吡格雷过度反响者和削减氯吡格雷剂量以添加血小板活性方面没有牢靠的数据。在一项研讨中,描绘了每隔一天,每隔三天,每周两次,或许每周一次下降氯吡格雷剂量使PRU值在最佳规模内的办法。但是,这种下降氯吡格雷剂量以到达方针PRU值和出血性并发症下降之间的相关性仍有待证明。

定论

咱们总结了现在已有的抗血小板药物及其效果机制和典型剂量的文献。咱们也总结了现有有关血小板按捺效果的检测办法,并回忆了现在在这一范畴内的文献。心脏病学和NI人群的文献均标明,未到达医治效果的血小板按捺效果或许会导致血栓栓塞性并发症,超越医治效果的按捺效果或许导致较高的出血性并发症发作率。

NI范畴中血小板功用检测成果与血栓栓塞性和出血性并发症相关性的研讨较少。但是,现在尚没有满足的依据引荐在NI手术之前惯例进行血小板功用检测。个别中心可以依据当地实践的状况来挑选检测办法的运用,咱们鼓舞那些中心搜集并宣布自己的数据。具有更多的针对NI患者的数据将使咱们可以更好地了解抗血小板检测在咱们患者办理中的效果。

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