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风湿免疫疾病 风湿免疫疾病超药品说明书用药专家共识(之三)——强直性脊柱炎

来源:[db:出处] 2021年06月23日 12:03   作者:fashion 风湿免疫疾病 患者 证据

近来,《今天药学》发布了「风湿免疫疾病超药品阐明书用药专家一致(之三)——强直性脊柱炎」一文,现收拾如下,供我们参阅学习。

强直性脊柱炎是一种与人类白细胞抗原-B27 相关、病因不明的缓慢炎症性疾病,首要侵略骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节,可伴眼炎等关节外体现,严峻者可呈现脊柱变形和强直。我国 AS 的患病率在 0.25% 左右,男女之比约 2~3:1。

AS 尚无彻底治愈办法,其医治方针是缓解痛苦、生硬和疲惫,一起保持杰出的姿态以及杰出的生理和心思功用。AS 的抱负医治包含非药物和药物相结合。非药物医治包含患者教育、规矩训练和物理疗法等。

药物医治首要包含非甾类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α拮抗剂、慢效果抗风湿药、糖皮质激素和抗风湿植物药。其间,TNF-α拮抗剂包 括生物原研药(依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)和生物类似物(TNF受体-抗体交融蛋白等),其间赛妥珠单抗和戈利木单抗尚未在国内上市,故未归入本文评论。

国内阐明书有 AS 习惯证的药物 

我国国家食物药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)已赞同的国内阐明书有 AS 习惯证的药物见表 1。同一药物成分的药品能够有不同的生产厂家及不同的别号,若其间一种或以上国内阐明书有 AS 习惯证,则以为 CFDA 曾赞同该药物成分用于医治 AS。

国内阐明书之外医治 AS 的药物 

1. NSAIDs

NSAIDs 可敏捷改进患者腰背痛和晨僵,减轻关节胀痛及添加活动范围,是 AS 患者症状医治的首选药物 。2015年美国风湿病学会、美国脊柱炎协会以及脊柱关节炎研讨医治网络一起发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的医治攻略激烈引荐成人活动性 AS 患者服用 NSAIDs 优于不必 NSAIDs(低质量根据,投票 100% 赞同);条件引荐接连服用 NSAIDs 优于按需运用 NSAIDs(非常低质量根据,投票 90% 赞同);不引荐首选任何特定的 NSAID(低~中质量根据,投票 100% 赞同,条件引荐)。

共检索 14 种 NSAIDs 药物的 CFDA、美国食物及药物管理局及欧洲药品管理局药品阐明书(表 2),其间 CFDA 已赞同吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、布洛芬及萘普生等用于医治 AS(表 1)。其他国内临床常用的 NSAIDs 包含舒林酸、依托考昔、尼美舒利、阿西美辛、依托度酸、洛索洛芬等国内阐明书均无 AS 习惯证。

 其间, 舒林酸医治 AS 的 Thomson 有用性等级 Class I, 引荐等级 Class IIa, 根据强度 Category B, 美国 FDA 已赞同用于医治 AS; 依托考昔医治 AS 的 Thomson 有用性等级 Class IIa, 引荐等级 Class IIb,根据强度 Category A(表 3)。尼美舒利、阿西美辛、依托度酸及洛索洛芬既无 CFDA、FDA 或 EMA 赞同的 AS 习惯证,亦无 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库关于医治 AS 的点评,因而本文一致未对尼美舒利、阿西美辛、依托度酸及洛索洛芬阐明书之外医治 AS 作出引荐。

2010 年国内 AS 医治攻略指出,医师应针对每例患者的详细状况选用一种 NSAID 药物;不引荐一起运用 2 种或以上的 NSAIDs,因为不只不添加效果,反而会添加药物不良反响,乃至带来严峻后果;一起指出要点评某个特定 NSAID 是否有用,应继续规矩运用相同剂量至少 2 周;如一种药物医治 2~4 周效果不显着,应改用其他不同类别的 NSAIDs。NSAIDs 较多见的不良反响是胃肠不适,严峻者可引起消化道溃疡,添加消化道出血危险;其他较少见的有心血管疾病如高血压等,可伴头痛、头晕,肝、肾损害,血细胞削减、水肿及过敏反响等。

表 2 NSAIDs 的 CFDA、FDA 及 EMA 药品阐明书中 AS 习惯证状况

2. 慢效果抗风湿药 

2015 年 ACR、SAA、SPARTAN 一起发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的医治攻略指出,关于 NSAIDs 医治后病况仍活动的成人 AS 患者,激烈引荐运用 TNF-α拮抗剂优于不必 TNF-α拮抗剂(中质量根据,投票 80% 赞同);条件不引荐运用慢效果抗风湿药(非常低~中质量根据,投票 90% 赞同);关于首个 TNF-α拮抗剂医治后病况仍活动的成人 AS 患者,条件引荐另一种不同的 TNF-α拮抗剂优于加用一种慢效果抗风湿药(非常低质量根据,投票 100% 赞同)。

关于 NSAIDs 医治后病况仍活动且有 TNF-α拮抗剂禁忌证的成人 AS 患者,条件引荐一种慢效果抗风湿药优于非 TNF-α拮抗剂(非常低~低质量根据,取决于药物,投票 100% 赞同),但仅柳氮磺吡啶被攻略引荐用于医治 AS。柳氮磺吡啶关于脊柱痛苦及外周关节炎症状有很小的获益,但较安慰剂有更高的副效果危险,可考虑用于对 TNF-α拮抗剂有禁忌证或 TNF-α拮抗剂减量医治的患者, 还可考虑用于显着外周关节炎者。

CFDA 已赞同柳氮磺吡啶(别号为舒腹捷)用于医治 AS。其他国内临床常用的慢效果抗风湿药还有沙利度胺和甲氨蝶呤。

(1) 沙利度胺 

沙利度胺是一个相对较弱的 TNF-α按捺剂,或许经过挑选性促进 TNF-α信使 RNA 降解、削减 TNF-α的组成而对 AS 有必定的效果 [3]。2006 年 ASAS/EULAR 关于 AS 医治的主张以为,尽管开放性实验成果显现沙利度胺对脊柱病变有利, 但其不良反响较多, 考虑其严峻致先天缺点及潜在的不可逆外周神经病变,其毒性超越其任何的医治好处。 

2010 年 ASAS/EULAR 关于 AS 医治主张的更新中未提及沙利度胺的运用。2010 年国内 AS 医治攻略指出,沙利度胺可改进部分男性难治性 AS 患者的临床症状、血沉和 C 反响蛋白。检索 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库,沙利度胺的 Thomson 有用性等级 Class Ⅱa,引荐等级 Class Ⅱb,值得注意的是,只要 C 级的根据强度(表 3)。

沙利度胺医治 AS 的详细用法主张初始剂量 25~50 mg/天,逐步添加至有用、可耐受的最低剂量保持,常用量 50~100 mg/天。2013 年宣布的一项国内单中心随机对照研讨指出沙利度胺(150 mg/天)医治 30 例病况已达 ASAS20 的 AS 患者(经依那西普医治 3 个月),其复发率显着低于柳氮磺吡啶组(2 g/天,n = 33)或 NSAIDs 组(n = 37),2 例患者因嗜睡而退出实验。

沙利度胺曾在欧洲用于医治妊娠期吐逆,随后发现其引起胎儿肢体变形(海豹胎)。因而,沙利度胺运用期间严厉避孕,一年内有生育意向的男女患者忌用。沙利度胺禁用于受孕前、妊娠期和哺乳期的女人患者。男性患者受孕前运用的安全性根据不足,故不主张运用。

沙利度胺首要的不良反响包含嗜睡、头晕、便秘、口干、皮疹、肝酶增高、白细胞削减和外周神经病变等。用药初期应定时查血惯例、肝肾功用,长时刻用药者还应定时做神经系统查看。

(2)MTX

2006 年 ASAS/EULAR 关于 AS 医治的主张指出,无根据标明 MTX 对 AS 中轴病变医治有用,MTX 对医治外周关节炎亦无显着好处;而且关于运用 TNF-α拮抗剂医治的 AS 患者,无根据支撑加用 MTX 能添加效果。 因为研讨数据有限, 2010 年 ASAS/EULAR 关于 AS 医治主张的更新并未添加对 MTX 的主张,而且指出尽管大多数风湿病学家对以外周关节炎为主的 AS 患者会试用 MTX,但现在尚无根据支撑该药的运用。

2015 年 ACR、SAA、SPARTAN 一起发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的医治攻略归入了 3 项关于 MTX 医治 AS 有用性的临床实验进行点评。2001 年一项归入 51 例 AS 患者,分为萘普生(1000 mg/天)联合 MTX(每周口服 7.5 mg)组及单用萘普生组,成果显现联合组仅一项片面目标(医师整体疾病活动度点评)显着优于单药组,其他效果目标及不良反响两组均无显着差异。

2004 年一项随机、双盲、安慰剂对照实验显现 AS 患者单用 MTX(每周 7.5 mg)24 周效果改进优于安慰剂组。2007 年一项归入 20 例 NSAIDs 效果欠佳的 AS 患者的行列研讨(无对照组),每周皮下打针 MTX 15 mg,共 4 周,这以后添加剂量至皮下打针 MTX 20 mg,共 12 周,成果仅 25% 到达 ASAS20,10% 达 ASAS40,无人达 ASAS70。近年研讨亦未能为 MTX 医治 AS 供给更多的根据。

Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库中无 MTX 用于医治 AS 的点评。但是,因为国内 TNF-α按捺剂价格昂贵,AS 患者运用 TNF-α按捺剂医治的经济负担重,长时刻运用 NSAIDs 有较多的不良反响,柳氮磺吡啶及沙利度胺的效果也不确切, 因而 2010 年国内 AS 医治攻略主张惯例医治缺少效果的外周关节劳累的 AS 患者能够运用 MTX。

根据现有的临床实验,主张 MTX 限于每周 10 mg 或更低剂量。MTX 常见的副效果包含胃肠道反响、口腔粘膜溃烂、肝功用反常、骨髓按捺等。叶酸对防备胃肠道症状和皮肤黏膜副效果有显着效果。

3. 糖皮质激素 

(1) 全身用激素 

2015 年 ACR、SAA、SPARTAN 一起发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的医治攻略激烈对立成人活动性 AS 患者全身用激素(非常低质量根据,投票 100% 赞同),但在有限的状况下可考虑短期全身用激素且快速减量,包含外周关节炎的多关节复发、妊娠期间复发或随同炎症性肠病复发。国内甲基泼尼松龙药品的阐明书有 AS 习惯证。泼尼松片及泼尼松龙片归于国内阐明书之外医治 AS 的药物,美国 FDA 已赞同泼尼松用于医治 AS(表 3)。

(2) 部分用激素 

关于 NSAIDs 医治后病况仍活动的成人 AS 患者有孤立骶髂关节炎活动,条件引荐部分打针激素优于无部分激素医治(非常低质量根据,投票 100% 赞同)。攻略指出尽管研讨根据存在严峻的偏倚危险且某些研讨归入未分解脊柱关节炎患者,但与添加全身激素用量比较,部分打针激素或许是一个有用的挑选。

关于 NSAIDs 医治后病况仍活动的成人 AS 患者中轴病变安稳但肌腱端炎活动,条件引荐部分打针激素优于无部分激素医治;肌腱周围打针应防止跟腱、髌腱、股四头肌肌腱(非常低质量根据,投票 100% 赞同)。因无相关临床研讨,该引荐外推自其他疾病如肌腱急性损害及缓慢劳损的研讨根据。根据严峻程度及患者关于部分打针与全身医治的偏好,可考虑某些部位的部分打针激素,例如大转子、骨盆边际、足底筋膜附着处。

关于 NSAIDs 医治后病况仍活动的成人 AS 患者中轴病变安稳但外周关节炎活动,条件引荐部分打针激素优于无部分激素医治(非常低质量根据,投票 100% 赞同)。因无相关临床研讨,该引荐也外推自其他疾病如类风湿关节炎、年少特发性关节炎的研讨根据。可考虑用于更情愿挑选部分医治而非全身医治的患者,且只要 1~2 个关节有炎症。CFDA 已赞同曲安奈德(如康宁克通-A)、复方倍他米松 (如得宝松) 等部分用激素剂型用于医治 AS。

4. 抗风湿植物药 

如前所述,因为国内运用 TNF-α按捺剂的经济负担重,长时刻运用 NSAIDs 有较多的不良反响,国内可有用医治 AS 的药物非常有限。2010 年国内 AS 医治攻略主张惯例医治缺少效果的外周关节劳累的 AS 患者可运用抗风湿植物药,但其对中轴关节病变的效果尚不断定。现在国内运用的抗风湿植物药首要包含白芍总苷、雷公藤和青藤碱。

有限的临床实验及 Meta 剖析标明上述抗风湿植物药医治 AS 对缓解关节胀痛或许有用且安全,但因为抗风湿植物药首要在国内运用,国外攻略并未提及,Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库亦未收录上述抗风湿植物药。

白芍总苷常用剂量为每日 2~3 次,每次 300~600 mg,不良反响首要有腹痛、腹泻和纳差等。雷公藤多甙常用剂量为 30~60 mg/天,分 3 次饭后服用,首要不良反响为性腺按捺,其他不良反响包含皮疹、色素冷静、指甲变软、掉发、头痛、胃肠道不适、骨髓按捺、肝酶升高和血肌酐升高级。青藤碱常用剂量每日 3 次,每次 20~60 mg,饭前口服,首要不良反响是皮肤瘙痒、皮疹和白细胞削减等。

总归,NSAIDs 及 TNF-α按捺剂是 AS 医治的首要用药,CFDA 也已赞同多种 NSAIDs 及 TNF-α按捺剂医治 AS。但是,国内大多数 AS 患者无法长时刻运用 TNF-α按捺剂,而长时刻运用 NSAIDs 有较多的不良反响,柳氮磺吡啶的效果不确切且某些患者不耐受,因而惯例医治缺少效果的外周关节劳累的 AS 患者可考虑超药品阐明书试用沙利度胺、MTX 或抗风湿植物药医治。

表 3  国内阐明书之外医治AS的药物

附:关于根据等级的阐明已赞同的习惯证:指 CFDA 已赞同的,在该药品阐明书中清晰罗列的习惯证。根据等级:指该“药品阐明书之外的用法”的循证医学根据状况,首要包含国内的临床医治攻略和世界循证医学根据 2 部分内容。对“阐明书之外的用法”在临床运用中的有用性、是否引荐和根据等级等 3 方面信息进行了详细的描绘。

Thomson 有用性等级包含医治有用、根据支撑有用、有用性具有争议和医治无效4 个等级,有用性等级是顺次削弱,详细意义见表 3。引荐等级包含引荐运用、大多数状况下引荐运用、在某些状况下引荐运用、不引荐运用和不清晰 5 个等级,引荐等级是顺次削弱,详细意义见表 4。根据等级:包含 A 类、B 类、C 类和没有根据 4 类,根据等级是顺次削弱,详细意义见表 5。

表 4 有用性等级

表 5 引荐等级

表 6 根据等级分类

注:本文由专家一致组拟定,发布于《今天药学》 2017 年 01 期。

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