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未来结核性脑膜炎的打破在哪里?全球「峰会」通知你答案

来源:网络 2021年02月19日 14:03   作者:fashion 领域 药物

以高逝世率和高致残率著称的结核性脑膜炎(TBM),长时间以来在确诊和医治范畴存在诸多困难,成为全球亟待霸占的感患病难题。2017 年 5 月底,美国国立卫生院(NIH)约请全球闻名的结核性脑膜炎研讨团队在华盛顿召开了一次工作会议,以期联合全球 TBM 研讨力气,为未来全球 TBM 的根底研讨、临床研讨、攻略拟定等供给指导性定见。

与会专家以共享各自最新研讨开展为根底,在 TBM 快速确诊、宿主导向医治(Host-directed therapy)、病原导向医治、TBM 研讨规范化等方面打开广泛评论。华山医院感染科张文宏教授领衔的 TBM 研讨团队应邀参加本次 NIH 工作会议,共享 TBM 范畴的研讨经历,与全球其他闻名 TBM 研讨团队共商未来全球结核性脑膜炎要点打破方向。

图 1 NIH 过敏和感染性疾病主席 Richard Hafner 欢迎各位专家到来

图 2 牵头多项闻名世界 TBM 研讨的 Guy Thwaites 教授直面 TBM 问题与应战

图 3 NIH 专家与部分全球 TBM 研讨团队合影

宿主导向医治敞开 TBM 医治新时代

以改进逝世率和远期致残率为起点,TBM 范畴已逐步认识到操控颅内免疫炎症水平的的重要性。尽管糖皮质激素的运用现在已在 TBM 范畴构成一致,但探求更新的、靶向性的、愈加安全有用的炎症操控药物仍有极大开展空间,是现在宿主导向医治的核心内容。各种新的药物、老药新用的药物被发现或许经过效果于不同位点,成为结核宿主导向医治的靶向药物。

其间阿司匹林和沙利度胺大放异彩,牛津大学的 Guy Thwaites 介绍了其团队运用阿司匹林作为 TBM 辅佐医治的 RCT 研讨结果,斯坦陵布什大学的 Johan Schoeman 共享了运用沙利度胺医治儿童 TBM 的经历。Aurum Institute 的 Robert Wallis 总结了敞开宿主导向医治的思路:①加强巨噬细胞效果机制;②削减宿主免疫炎症反响。

前者包含了自噬诱导剂和抗菌肽、伊马替尼、二甲双胍、mTOR 抑制剂、大剂量免疫球蛋白、N 乙酰半胱氨酸、维生素 D 等;后者包含 TNF 抑制剂(如阿达木单抗)、CC-10050(PDE4 抑制剂)、多西环素(MMP 抑制剂)、激素等。跟着根底医学、转化医学和临床研讨的穿插协作,希望能够发现更多合适结核医治的候选分子医治,并运用于临床。

病原导向医治测验利奈唑胺受热议

归纳抗结核药物的血脑屏障通透性以及灭菌活性,TBM 的抗结核计划曩昔已在测验添加利福平剂量以及联合喹诺酮药物。本次会议上该范畴的开展并不多,根据利奈唑胺杰出的血脑屏障通透性以及抗结核活性,复旦大学隶属华山医院感染科 TBM 研讨团队共享了在重症 TBM 患者中加用利奈唑胺能下降短期逝世率、加速认识妨碍的康复速度、一起显着改进脑脊液的惯例生化目标的研讨开展,为 TBM 病原导向医治供给了新的思路。

与会专家在对该计划的剂量用法、不良反响等细节问题进行热议的一起,也引发了关于怎么探求更有用的抗结核计划的火热评论,在这一问题未来的探求中,根据 PK/PD 数据进行部分抗结核药物剂量的优化或联合新的抗结核药物,并充分考虑药物相互效果对药物浓度的影响,成为与会专家的一致。

Xpert MTB/RIF 进一步开展助力 TBM 快速确诊

因为结核分枝杆菌培育的阳性率低,TBM 的快速确诊一直是困扰临床医师的难题。现在 TBM 确诊范畴的探求会集在怎么快速确诊 TBM、怎么快速获取 TBM 的耐药信息、二代测序确诊 TBM 的价值,以及探求全新的 TBM 确诊标志物等关键问题。现在结核确诊范畴大热的 Xpert MTB/RIF 也在 TBM 确诊范畴不断优化。

明尼苏达大学的 David Boulware 探求了新一代的 Xpert MTB/RIF(Xpert MTB/RIF Ultra)用于结核性脑膜炎的确诊,比较 Xpert MTB/RIF 检测的最低菌量从 100 CFU/ml 进步到了约 10 CFU/ml,可堪比美培育的敏感度,但检测时刻却大大缩短。在确诊的 TBM 患者中,确诊的敏感性可高达 70%。

开普敦大学的 Ursula Rohlwink 结合印象特征和分子标志物提出了确诊评价思路。脑脊液中提示神经元损害的分子标志物 S100B、NSE、GFAP 能够提示神经元损害程度,并猜测患者逝世;而多种炎症因子(如 TNF-α、MIP-1α、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1)的不同的组合或许与印象学体现相关。

我国人物与时机

曩昔数十年,越南、印度尼西亚、南非树立的 TBM 临床研讨行列中诞生了 TBM 范畴一些里程碑式的打破,如 TBM 中运用糖皮质激素,测验高剂量利福平与加用喹诺酮等。从本次 NIH 工作会议关于运用利奈唑胺的热议状况来看,我国在全球 TBM 范畴的医治经历和研讨声响越来越受到重视。未来以丰厚的 TBM 病例资源为根底,来自我国的研讨数据十分有潜力在未来 TBM 研讨的多个范畴宣布声响。

但也需求注意到,国内病原学确诊的 TBM 份额仍低,许多临床数据未能规范化,且长时间随访数据缺失,对 TBM 并发症/急症的认识还不到位,因而应加强 TBM 临床实践处置才能和管理水平,加强感染科、印象科、检验科、神经内科、神经外科的多学科和谐协作,在此根底上,争夺与世界接轨,树立高质量的临床研讨行列,在未来 TBM 范畴宣布强有力的「我国声响」。

图 4 我国声响:张文宏教授共享 TBM 中运用利奈唑胺研讨数据

修改:孙峰 阮巧玲

审校:张文宏教授

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