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支气管炎和支气管哮喘有什么区别 MicroRNA在支气管哮喘中效果的研究进展

来源:网络 2021年01月10日 19:09   作者:fashion 支气管炎和支气管哮喘有什么区别 哮喘 细胞

细小RNA microRNA )是一类长约22 nt 的核苷酸单链小分子RNA ,散布于各种生物中,对基因的表达起着重要的调控效果。研讨证明microRNA 经过对靶基因进行转录后表达的调控,在生物的发育、繁衍、细胞分解凋亡、致病机制方面发挥重要效果,猜测超越1/3 的人类基因都是保存的microRNA 靶基因,对MicroRNA 的深化研讨有助于探究疾病的发病机制,为其前期确诊和医治寻觅到新的途径。microRNA 作为要害的调理性RNA 在哮喘等许多疾病中具有十分重要的含义,其可经过调理多条信号转导通路而参加气道重塑等病理生理进程。MicroRNA 的研讨将使咱们对哮喘的病理生理进程发作更多更新的知道,然后为哮喘寻觅新的有用的医治途径奠定根底。

1 MicroRNA 的生物学特征及功用

MicroRNA 的老练是一系列酶参加的进程。首要,编码microRNA 的基因在细胞核内经RNA 多聚酶Ⅱ(RNA PolⅡ )催化转录为初始microRNA ,然后,初始microRNA RNAeⅢ Drosha 剪切成大约70 nt 长、具有茎环样结构的前体microRNA ,前体microRNA 随后被转运蛋白Exportin-5 转运至细胞质经RNAeⅢ Dicer (双链RNA 专注的RNA 内切酶)效果后,构成21 23 nt 的短链RNA ,再进一步构成老练的microRNA ,老练microRNA Argonaute 蛋白结合,并在其帮忙下结合到P 小体中RNA 诱导的基因缄默沉静复合物上,该复合物与靶mRNA 结合后,microRNA 5' 端与mRNA 3'UTR 互补配对然后构成mRNA 的降解或许按捺其翻译进程,调理基因表达。当microRNA 与靶mRNA 彻底或简直彻底互补时,靶mRNA 降解;当microRNA 与靶mRNA 不彻底瓦补时,则对翻译进程进行负调控阻挠蛋白质翻译。但也有研讨报导存在增强翻译的效果,如miRNA-369-3 TNF-α 3'UTR 结合后可增强TNF-α 的表达。而miRNA-10a 与方针基因5'UTR 亦可增强其表达。Eiring 等报导人类miR-328 增强C/EBPαmRNA 的表达是经过结合方针基因hnRNP E2 蛋白而不是3'UTR 5'UTR 来完成的。

MicroRNA 在许多生物学进程包含细胞的增殖、分解和凋亡中发挥着调控效果。反常的microRNA 表达与许多疾病的发作、开展如癌症和心血管疾病密切相关,microRNA 已作为临床有价值的确诊和预后观测方针。使用microRNA 反义链来削弱其生物学活性或病毒与质粒载体的过表达来调理microRNA 的效果已被提议为一种新的潜在的医治途径。研讨标明,miR155 miR-181a miR-146a miR-150 miR-223 miR 17-92 经过调理免疫细胞包含骨髓细胞、T 细胞和B 细胞的发作、分解及功用来参加先天性或取得性免疫应对。Moschos 等研讨发现在肺部炎症反响中miR-21 miR-25 miR-27b miR-100 miR 140 miR-142-3p miR-181c miR-187 miR-194 miR-214 miR-223 miR-224 表现为一过性的添加。在支气管哮喘(简称哮喘)中,microRNA 首要经过调理免疫细胞的效果来参加病况的发作开展,此外,microRNA 也可调理气道上皮细胞平和滑肌细胞的功用。

2 MicroRNA 与哮喘

2.1 let-7 宗族在哮喘中的效果 let-7 宗族是肺安排中表达含量最多的microRNA 之一。在哮喘炎症反响和气道重塑中起重要效果的IL-13 的靶向基因,可被mmu-let-7a 所调理。Polikepahad 等研讨标明在体内按捺let-7 后可下降哮喘炎症反响和细胞因子的发作,然后估测let 7 对哮喘炎症具有正性调理效果。而Kumar 等研讨发现,给予哮喘模型外源性let-7 类似物后IL-13 水平下降,气道炎症缓解,黏液发作和上皮下纤维化削减,提示其在哮喘中的负性调理效果。因而,let-7 宗族在哮喘中的切当效果还需进一步的深化研讨。

2.2 miR-146a 在哮喘不同安排细胞中的效果 支气管上皮细胞在炎症细胞因子影响后,可呈现上皮一间质转化和细胞凋亡。上调miR-146a 和转染miR-146 类似物后可阻挠细胞凋亡,而对上皮- 间质转化却没有显着的效果。转染miR 146a 类似物后可诱导Bcl-XL 的表达,STAT3 的磷酸化以及细胞增殖,提示miR-146a 可经过调理支气管上皮细胞而参加安排结构的重塑。研讨标明,miR-146a 亦可调理人类肺泡上皮细胞的炎症反响,IL-1β 诱导的IL-8 和趋化因子的开释与miR 146a 的表达相关。在IL-1β 影响后,支气管上皮细胞可见miR-146a 的表达添加,miR-146a 类似物可削减IL-1β 诱导的IL-8 和趋化因子的开释,而miR 146a 按捺剂的效果则相反,提示miR 146a 可负性调理IL-1β 诱导的炎症反响。Larner-Svensson 等研讨发现,气道滑润肌细胞在IL-1β 影响后可见miR-146a 的表达和IL-6 IL-8 的开释添加,转录水平的初始miR 146a 的表达由核因子κB NF-κB )调理,由初始到老练miR 146a 的转录后进程的调理则是经过MEK-1/2 JNK-1/2 途径来完成。此外,他们发现在气道滑润肌细胞,高水平的miR-146a 可削减IL-1β 诱导的IL-6 IL-8 的开释,而miR-146a IL-1β 影响下难以达到高水平。可见,miR 146a 在气道炎症反响和气道重塑中发挥着重要的效果,为气道炎症反响和气道重塑的操控供给了新的研讨靶点和方向。

2.3 miR-21 对哮喘炎疗的正性调理 哮喘前期的免疫机制中以Th1/Th2 失衡为主,最新的研讨标明,敲除miR-21 后嗜酸粒细胞滋润削减,Th2 细胞反响削弱,Th1 细胞反响增强。提示miR-21 在哮喘Th1/Th2 机制中发挥着重要的调理效果。在哮喘模型肺安排广泛表达的microRNA 中,以miR-21 的上谐和miR-1 的下调最为明显,在卵蛋白激起、烟曲霉菌激起和IL-13 转基因小鼠均可检测到,在IL-4 转基因小鼠亦表现出miR 21 的添加。在烟曲霉菌哮喘模型中,miR-21 首要表达于单核细胞和多核骨髓细胞。IL-12 p35 mRNA ,一种miR-21 的潜在的方针基因,在上述三种模型中表达均削减。miR 21 经过调理IL-12 水平来发挥其调控效果。因而,下降miR 21 表达或削减IL-12 水平或许有利于操控哮喘的炎症反响。

2.4 miR-126 对哮喘炎症的正性调理 在缓慢哮喘模型中,气道壁多种microRNA 表达添加,尤以miR-126 明显,但随后都康复至正常水平,标明microRNA 关于缓慢哮喘病程的继续不是必需的。按捺miR-126 可削减嗜酸粒细胞征集,但无法改动气道重塑等进程,标明在气道重塑等病变中有多种microRNA 的参加。多种microRNA Toll 样受体信号途径的要害调理者,如miR-196 可添加机体对某些抗原的免疫效应,然后引发哮喘等过敏性反响的发作,按捺miR -126 水平可削减炎症反响,下降气道高反响性。在屋尘螨诱导的过敏性哮喘小鼠模型中,miRNA-16 miRNA-21 miRNA-126 明显添加,而在Toll 样受体4 TLR4 )和MyD88 缺点的小鼠中miRNA-126 的表达未添加。抗miRNA-126 可上调POU 结构域2 级相关因子1 PU.1 )的表达,然后使其负性调理GATA3 Th2 细胞相关转录因子)的表达而改动Th2 细胞的功用。因而,miR-126 或许联合其他多种microRNA 一起参加哮喘的炎症反响。

2.5 与哮喘炎症正性调理相关的其他microRNA

2.5.1 miR-26a miR-16 miR-140 气道滑润肌细胞肥壮是重症哮喘气道重塑的一个重要的病理特征,Mohamed 等研讨发现与细胞肥壮相关的50 microRNA ,其间28 种上调,22 种下调。miR-16 miR-26a miR-140 表现为明显的上调,miR-26a 按捺剂可削减肥壮反响,而miR-26a 的过表达则诱导气道滑润肌细胞肥壮,其靶向基由于糖原合酶激酶

2.5.2 miR-221 肥壮细胞在哮喘嗜酸粒细胞滋润、滑润肌细胞增殖以及气道重塑中起着重要的效果。miR-221 可影响肥壮细胞的许多生物学功用,在肥壮细胞停止期,miR 221 可调理其细胞周期和细胞骨架的构成,在肥壮细胞受抗原影响后,miR 221 可发挥针对肥壮细胞特异性的效果,使肥壮细胞脱颗粒、黏附效果和细胞因子的开释明显添加。

2.5.3 miR-145 miR 21 let 7b Collison 等研讨发现,miR-145 miR-21 let 7b 别离与气道滑润肌功用、炎症反响和气道上皮细胞功用相关,按捺miR-145 町下降嗜酸粒细胞炎症反响、黏液高排泄、Th2 细胞反响和气道高反响性,miR-145 拮抗剂可发挥类固醇激素样的抗炎效应。因而,microRNA 为人类过敏性疾病的医治供给了新的探究途径。

2.5.4 miR-25 miR - 188 miR 320 Kuhn 等研讨发现,miR-25 可调理人类气道滑润肌细胞的表型,已发现有11 microRNA IL-1β TNF-α 影响后表达下调,以miR-25 mir-188 miR 320 最为明显,miR-25 按捺剂可削减趋化因子的排泄,亦可调理细胞外基质蛋白和多种可缩短蛋白的水平。此外,他们还发现气道滑润肌细胞miR-25 的靶向基因,以期从miR-25 取得新的医治途径。

2.6 与哮喘炎症负性调理相关的microRNA

2.6.1 miR-672 miR 143 基质金属蛋白酶12 MMP-12 )与哮喘炎症反响密切相关,Di Valentin 等研讨发现当哮喘MMP-12 表达上调时miR 672 miR-143 的表达明显下降,MMP-12mRNA 存在与miR-672 miR 143 结合的位点可成为其候选的靶向基因。

2.6.2 miR-29 研讨标明,miR-29 可在多种不同安排以细胞外基质分子包含胶原为靶向方针引起上皮下及安排的纤维化,miR-29c 在哮喘时表达下调,miR-29 的效应由IL-1 IL-4 途径和前列腺素组成途径所介导。

2.6.3 miR-133a Chiba 等研讨发现在人类支气管滑润肌细胞中按捺miR 133a 可检测到RhoA (一种促缩短蛋白)的高表达,在IL-13 的影响下也可检测到RhoA 蛋白的高表达和miR-133a 表达的下调,提示miR 133a RhoA 的表达起负性调理效果。

2.6.4 miR 155 Martinez Nunez 等研讨发现,miR-155 可调理人类巨噬细胞对IL-13 的反响,miR-155 的靶向基由于IL-13Rα1 ,在miR-155 缺点的哮喘小鼠表现为Th2 细胞反响和气道重塑的添加。miR -155 的敲除可导致哮喘气道重塑和炎性细胞滋润的添加。

2.7 与哮喘相关的其他microRNA 安排相容性抗原G HLA-G )为哮喘的易感基因之一,已证明miR-148a miR 148b miR-152 可与HLA-G 3'UTR 结合而改动其功用。在哮喘高碳酸血症时,高CO2 水平可使miR 183 表达水平添加,miR 183 使异柠檬酸脱氢酶2 的表达下降,然后影响线粒体功用和细胞增殖。重症哮喘与CD8+T 细胞的激活密切相关,而CD8+T 细胞的激活则与其细胞中miR 146a/b miR-28-5p 的表达下降相关。研讨标明,中度哮喘患者的气道上皮细胞存在microRNA 的反常表达,其间miR-200a miR-141 与气道上皮- 间质转化有关,miR-34a-c miR-449 与上皮细胞增殖有关。

3 总结与展望

综上根本介绍了microRNA 的生物学特征和功用及其在哮喘中的效果最新的研讨进展,提醒了microRNA 在哮喘疾病的发作、开展中的重要性。与哮喘有关的多种microRNA 中,如let-7 宗族在哮喘进程中终究怎么发挥调理效果,microRNA 之间在哮喘中的协同或拮抗效果等还需进一步深化研讨。信任跟着后基因组年代的降临,基因组学研讨的深化、高通量微阵列和生物信息学的广泛使用,microRNA 将成为哮喘潜在的分子确诊符号和分子医治靶向,以及判别病况和预后的杰出方针。

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