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抗菌药物的耐药机制 面临耐药该怎么解救 β 内酰胺类抗菌药物的主导地位

来源:网络 2020年09月25日 06:47   作者:fashion 抗菌药物的耐药机制 药物 患者

自二十世纪 50 时代起,抗菌药物在细菌感染的危重症患者医治中发挥了重要效果,有用下降了患者逝世率。但是,全球抗菌药物的乱用导致了细菌耐药性的日积月累,抗菌药物有用性下降,导致了那些患者面对危及生命的感染时将呈现抗菌药物的挑选窘境,例如 ICU 患者的肺炎医治。

恰当的抗菌药物的经历性医治会下降病死率和细菌耐药性,因而经历性抗菌药物的挑选应该根据多种要素考虑,包含攻略的引荐定见和文献根据。现在,β内酰胺类抗菌药物是医治肺炎的首要挑选,但随着耐药性添加,这类药运用遭到严峻约束。

近期 Medscape 上刊登了一篇文章,结合临床经历和文献根据对β内酰胺类药物的运用现状和耐药率进行剖析,讨论未来应对战略,一起来了解一下。

ICU 中的肺炎

医院取得性肺炎(HAP)是 ICU 中最常见的一类感染,发作率约为 0.5%~2%,HAP 逝世率也很高,并会给患者带来巨大经济负担。

一切的 HAP 中,ICU 取得约占 44%,这其间又有近 90% 为呼吸机相关肺炎(VAP)。VAP 是指气管插管后 48~72 小时后发作的肺炎,虽然现有确诊规范多具有主观性,但毋庸置疑的是,VAP 多预后较差,添加了患者逝世率,并延伸了住院时刻和机械通气时刻,值得一提的是,机械通气的继续时刻是 VAP 发作的重要危险要素之一。

除了 HAP 和 VAP 之外,HCAP 是指医疗保健相关性肺炎,这类患者往往也需求运用广谱β内酰胺类药物医治。HAP/VAP 的逝世率受多种要素影响,包含患者年纪,并发症,抗感染医治的充沛性,还有 VAP 患者的机械通气时刻等。

虽然逝世率尚不清晰,但大约三分之一的 HAP 患者是死于肺部感染, VAP 相关逝世率大致为 24%~50%,在细菌耐药率高的区域可达 76%,但考虑到 VAP 患者一般根底疾病均比较危重,能断定与 VAP 直接相关的或许缺乏 10%。

肺炎(包含 HAP、VAP 和 HCAP)在各区域间的病原学散布差异很大。2009年至2012 年,美国和欧洲 53 家医院,包含约 13000 例医院肺炎患者的微生物培育成果显现,虽然排名次第有不同,但排名前 11 位的病原菌在各区域均有散布 。其间最常见的革兰阳性菌是金黄色葡萄球菌,最常见的革兰阴性菌是铜绿假单胞菌。其他常见细菌包含成果见图 1 。


图 1 医院肺炎患者细菌别离率

常用抗菌药物因为耐药性添加面对挑选性压力

ICU 患者肺炎的医治攻略中多引荐尽早启用恰当的抗感染医治,并联合液体复苏和支撑医治,攻略引荐的经历医治计划一般是单一或联合运用β内酰胺类抗菌药物。但虽然运用了β内酰胺类抗菌药物, HAP/VAP 的治愈率很少超越 60%,而且复发率很高,这类抗菌药物正面对着耐药性添加的趋势。

图 2 反映出近年来多重耐药菌(MDR)日积月累,耐药类型也在扩展,促生了「广泛耐药」和「全耐药」的概念。

图 2 ICU 患者中与肺炎相关革兰阴性菌耐药类型的呈现前史

不同国家、区域、医院的抗菌药物的耐药率不同,而且首要致病菌都呈现了高水平耐药,例如铜绿假单胞菌对包含头孢他啶、美罗培南和哌拉西林钠他唑巴坦钠在内的一切抗菌药物呈现敏感性下降。此外,产超广谱β内酰胺酶的肺炎克雷伯菌在美国和欧洲的发作率分别为 19.5% 和 35.1%,美罗培南对其医治的有用性分别为 62.3% 和 78.7%。

最近 WHO 报导了来源于 129 个国家革兰阴性菌耐β内酰胺类药物的成果,其间还包含了肺炎常见革兰阴性菌和革兰阳性菌的耐药报导,β内酰胺类药物耐药严峻,包含耐三代头孢和碳青霉烯的肺炎克雷伯菌。此外,新的耐药机制如产 NDM-1 和 NDM-4 酶的细菌也在呈现,成果见表 1。

表 1 WHO 报导的能够导致肺炎常见病原菌对β内酰胺类药物的耐药率(%)

常用抗菌药物无效发作的成果

β内酰胺类主干药物的位置不坚定成果是经历医治无效,细菌耐药将导致患者逝世率升高和医治费用添加。无效的医治能够导致药物不良反应、二重感染、细菌耐药、抗菌药物相关器官功用危害并延伸住院时刻和费用,且需求加用新的抗菌药物。

MDR 革兰氏阴性菌肺炎面对更高的逝世危险。在一项最近的世界多中心医院取得性铜绿假单胞菌肺炎医治中,MDR 细菌感染与非 MDR 细菌感染的逝世率分别是 44.7% 和 31.7%,但关于肺炎患者逝世与 MDR 细菌感染的相关文献根据还不清晰。

维护常用抗菌药物的现有战略

现在关于减轻β内酰胺类抗菌药物耐药压力的战略包含抗菌药物办理,优化β内酰胺类药物的药代动力学和药效学(PK/PD)给药计划,以及联合运用其他类别抗菌药物(如联合静脉用氨基糖苷类药物)。

抗菌药物办理

抱负情况下,ICU 抗菌药物办理包含快速判定细菌类别,根据 PK/PD 优化抗菌药物给药计划,防止不必要的广谱抗菌药物运用,缩短医医治程,削减非感染患者的抗菌药物运用等。

为到达上述方针,ICU 患者医治中应不断搜集病原菌信息,并根据当地耐药趋势调整β内酰胺类抗菌药物运用。恰当抗菌药物的给药机遇推迟也会导致医治失利,为到达充沛医治方针,需求挑选恰当的药物,适宜的剂量和正确的给药途径(口服、打针或吸入),然后保证药物在感染部位到达有用医治浓度。

攻略引荐,一旦清晰下呼吸道病原成果或是患者临床症状体征改进,应赶快降级运用抗菌药物。有 Meta 剖析成果显现,与短期运用(2-3 天)比较,长时刻运用广谱抗菌药物后降级并没有添加患者逝世率,延伸机械通气或住院时刻,特别是关于那些没有触及非发酵革兰阴性菌感染患者。而关于呼吸机相关非发酵革兰阴性菌感染的危重患者,现在抗菌药物的运用阶段尚不清晰。

在肺部感染患者,CPIS 评分能够作为降阶梯医治的根据。在一项随机对照研讨(RCT)中,81 名 CPIS 小于 6 分的患者随机分配至一般医治(医师不约束)组和环丙沙星单药医治组,用药 3 天后再点评,假如环丙沙星用药 3 天后 CPIS 评分仍小于 6 分则中止用药。成果显现,两组在逝世率、ICU 住院时刻和耐药性添加上无显着差异,且环丙沙星单药医治效果更好。

生物符号物一般能够作为缩短抗菌药物阶段的代替办法,一些大型随机研讨显现,HAP/VAP 的感染危重患者能够经过下降降钙素本来缩短给药阶段,且无不良事情发作。

优化 β 内酰胺类药物的 PK/PD 露出

根据 PK/PD 理论,β内酰胺类首要药物的给药计划能够得到进一步优化,包含输注时刻延伸和恰当给予负荷剂量。在重症患者,因为机体病理生理改变会导致药物的药动学参数发作改变,进而影响药物的吸收、散布、代谢和分泌,这些改变会导致惯例给药计划下抗菌药物达不到有用医治浓度或药物毒性添加。

其间延伸输注的计划应包含给予恰当的负荷剂量,保证药物浓度尽早超越细菌 MIC。但现在究竟是连续给药仍是继续给药效果更佳还不清晰。理论上讲,β内酰胺类继续给药更好,因为这样超出 MIC 的药物浓度会更平稳。许多研讨已证明了这点,例如一项包含 30 例严峻脓毒症患者的 RCT 研讨显现,继续给药比连续给药能够到达更高的治愈率。但还需求展开更多研讨证明。

另一项潜在战略是经过药物浓度监测(TDM)来优化 ICU 患者的血药浓度。但是,最近的回忆性体系点评研讨显现,仅有少数小型研讨显现 TDM 会改进β内酰胺类抗菌药物在危重患者的运用效果,而且关于优化抗菌药物医治的药代动力学方针中没有到达一致,显着,在 TDM 的临床优势树立前,还需求更多深入研讨数据。

其他战略

根据标明,β内酰胺类药物的挑选压力能够经过运用其他类别抗菌药物进行缓解(如选用联合医治)。一项体系回忆性研讨比较了下呼吸道感染的碳霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)医治的单药与联合计划比较,成果证明联合医治比单药医治失利率低。与之相反,一项 740 例 VAP 患者医治研讨中,单药医治与联合医治效果类似,但研讨排除了大都高危患者。

但在 MDR 感染亚组研讨中,联合医治会进步医治成果。另一项研讨点评了耐药危险较低的 VAP 患者医治,与联合计划比,单药医治也能够到达较好医治效果,耐药率与联合医治类似。而在铜绿假单胞菌、不动杆菌属及 MDR 阴性杆菌相关 VAP 亚组中,联合医治抗菌效果更好,机械通气时刻更短,虽然统计学含义并不显着。

一项 Cochrane 体系点评比较了β内酰胺类单药和β内酰胺类联合氨基糖苷类计划在脓毒症患者(包含肺炎)的医治研讨,成果标明,两组间全因逝世率和医治失利率无显着不同。但β内酰胺类和氨基糖苷类药物联合运用会显着添加肾毒性危险。

主干抗菌药物的未来维护战略

生物符号物能否作为下降不必要抗菌药物运用的东西还在研讨中。最近一项研讨标明,监测降钙素原水平(从患者入 ICU 开端或疑似感染后,用药 48 小时再次测定)与不监测比较,能够削减抗菌药物运用;PCT 监测还与削减患者住院时刻、是否住院和感染复发相关。这些定论源于许多危重患者的大型随机临床研讨。

快速判定抗菌药物耐药性有助于临床医师前期猜测经历抗菌药物的有用性,并赶快对医治计划作出调整。临床医师在断定致病菌和经历挑选初始抗菌药物时会存在对立,因为无法断定细菌耐药性,挑选正确的β内酰胺类抗菌药物十分困难。

还有一种优化抗菌药物药物浓度的方法,是经过雾化给药进步肺内药物浓度。这种给药方法的长处在于肺内药物浓度远远高于细菌 MIC,然后下降耐药性呈现危险,一起因为血药浓度低能够下降毒性效果。但直到现在,受药物投递功率的约束,还没有研宣布高效的设备和优化的气溶胶给药剂型(例如,仍经过雾化吸入给予静脉给药抗菌药物)。

这些约束阻止了药物投递,并带来了比如咳嗽或支气管狭隘等药物不良反应。高效雾化器(如震动筛技能的展开或适配雾化器)联合调整雾化粒子巨细(1-5μm)有望进步给药效能,进而添加肺内药物散布。

虽然宣布的相关研讨较少,在欧洲 ICUs 已在患者机械通气期间广泛运用雾化抗菌药物给药方法。一项双盲、随机、单中心研讨中, 24 例 MDR 细菌感染高危险患者进行雾化庆大霉素或阿米卡星,每 8 小时一次,用药 2 周后与安慰剂组比较,MDR 菌铲除率有显着不同。此外,承受抗菌药物雾化给药的患者症状显着改进(CPIS 评分下降,痰量减轻),耐药菌呈现几率显着下降。

一项最近的 Meta 剖析也支撑雾化给予粘菌素作为辅佐医治办法,与独自静脉给药比较,联合雾化吸入给多粘菌素能够进步 VAP 医医治效。但关于铜绿假单胞菌感染的一项研讨指出,与静脉给阿米卡星联合头孢他啶比较,添加两药雾化给药方法没有显着进步效果。

正在展开的一项前瞻性临床研讨显现,抗菌药物雾化吸入给药具有较好的远景。这种给药方法有多种形式:阿米卡星-磷霉素联合给药在进行 2 期临床研讨;另一项临床研讨是在静脉用美罗培南和一种氨基糖苷的一起,雾化给予妥布霉素;还有两项在机械通气的 ICU 革兰阴性菌肺炎患者中的 III 期临床研讨,比较单用静脉给抗菌药物和联合运用肺部定向给药设备下的阿米卡星吸入溶液。

定论

因为耐药率添加,β内酰胺类抗菌药物在危重患者的肺部感染医治中当然重要,但仍存在许多不断定性,其间不恰当的广谱β内酰胺类抗菌药物运用会添加耐药性呈现。

现在抗菌药物耐药问题已成为要挟全球大众健康的难题。慎重运用抗菌药物战略,联合优化 PK/PD 给药计划至少现在能够有用缓解β内酰胺类抗菌药物挑选压力,但关于长远打算,还需求更多有用办法,包含添加生物符号物的运用,进步快速确诊技能以及包含吸入抗菌药物在内的新式医治手法。

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