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受体激动剂 专家述评 | β2 受体激动剂在儿童哮喘的使用:虽有用,要联用

来源:网络 2021年02月15日 11:37   作者:fashion 受体激动剂 激动剂 哮喘

β2 受体(β2AR)激动剂广泛运用于儿童哮喘等的医治,但其副效果及安全问题也一直被重视。一则临床研讨 Meta-剖析指出,看起来 LABAs 相关严峻不良事情在 4-11 岁年龄组最高 2。Kersten ETG 等从三方面总述了β2 激动剂医治儿童哮喘的相关问题 3

一 β2 激动剂的药理学

β2AR 广泛散布于气道滑润肌细胞(每个细胞上有 30000 到 40000 个受体),也可见于肺上皮细胞、内皮细胞及如肥大细胞的炎症细胞 4,β2AR 在整个呼吸道中随分级越细散布密度越高,在小气道及肺泡区则达最高水平 4

SABAs 是急性支气管缩短时首选的急救药物,并对 EIB 供给维护效果。SABAs 在 5 分钟内激活β2AR,支气管扩张效应继续 4-6 h,LABAs 支扩效应则可达 12-24 h 4

二  对规则运用β2 激动剂的忧虑

几乎没有依据支撑成人哮喘时 SABAs 规则运用,因而仅主张 SABAs 按需运用。

2012 年一则有关哮喘儿童(4-17 岁)运用福莫特罗及沙美特罗的 Cochrane 剖析,发现规则的 LABA/ICS 联合医治较 LABA 单药医治或许危险更小 5。但另一 Cochrane 剖析陈述了福莫特罗联合 ICS 较单一 ICS 医治成人哮喘有相关逝世升高的趋势,在儿童有非致死严峻不良事情升高(RR1.62,95%CI 0.80-3.28)6

三  规则运用β2 激动剂添加不良事情的或许机制

β2 激动剂规则运用添加不良事情的机制,或许有掩盖了患者对哮喘恶化的感知,β2AR 脱敏及下调、促炎效果及药物-遗传的相互效果。

β2AR 脱敏和下调导致对β2 激动剂的支气管维护和扩张效果的耐受。失掉支气管维护或许会使儿童对变应原、运动、气道感染及非特异性影响时,更易哮喘急性发生。而缺少β2 激动剂的支气管扩张效果,则在哮喘急性发生时,SABA 的急救医治会失利,如此 SABA 剂量添加则致更多受体下调。

从理论上说,糖皮质激素(GCS)影响β2AR 的基因转录,可补偿β2 受体下调 7。不管全身用 GCS 或单次大剂量 ICS(1.6 mg 布地奈德)9 均能反转支气管扩张药的耐受。但在临床研讨中,即便联合运用惯例剂量的 ICS,也会发生β2 激动剂支气管维护效果的耐受 10-12

在体外,纯合子 Arg16 基因型受体更易发生同源性脱敏及受体下调 13,这可解说 Arg16 纯合子更会发生β2 激动剂耐受。在儿童,每天运用沙美特罗的 1182 名(13-22 岁),Arg16 纯合子型急性发生的危险增高 14。与 Gly16 纯合子比较,597 例 4-12 岁 Arg16 纯合子型口服 GCS 及看急诊的危险添加 15


述评

β2 激动剂(包含 SABAs,LABAs)是缓解哮喘中支气管滑润肌缩短的决议性药物,其支气管扩张效果大都敏捷且耐久,临床广泛运用已数十年。首要用于各型各级哮喘急性发生时的缓解医治,低龄儿童疑似哮喘(含咳嗽变异性哮喘)的确诊性医治,运动诱发支气管缩短(EIB)的防备及医治等。

SABAs 仍是首选的按需医治的支气管扩张剂。但不管作为急救或保持医治,若不联用糖皮质激素(ICS,等),长时间规则运用 SABAs 或/和 LABAs 均会对哮喘操控发生不良影响。所以应防止长时间 LABAs 单一疗法,一起也要着重防止 SABA 单次大剂量以及每日即便小剂量的给药计划。有陈述规则运用 4 周沙丁胺醇后,其支气管扩张效应下降 20%,而若 SABA 等真的需求每日给药,恰恰阐明哮喘的确诊或医治有不精确不恰当的或许;如断定哮喘,则提示操控不良,应赶快调整医治计划(晋级)。

GCS 可影响β2AR 的基因转录,补偿β2 受体下调,对β2AR 有增敏效果,一起,GCS 和β2 激动剂联用可下降互相用量,延伸运用时限。有研讨对 6-17 岁低剂量 ICS 不能操控的儿童哮喘,ICS/LABA 晋级计划的效果优于 ICS/LTRA(P = 0.002),及 ICS 加倍计划(P = 0.004)16。但现在尚无怎么平衡规则运用 LABA/ICS 效益-危险的一致,尤其在 12 岁以下,所以现在的攻略引荐用于>6 岁儿童哮喘晋级医治的挑选之一。若能结合精准医学的手法,筛选出 ICS/LABA 运用不良事情添加的基因型,则将有助于哮喘患者的个体化精准医治。


参阅文献:

  1. Jaeschke R, O』Byrne PM,      Mejza F, Nair P, Lesniak W, Brozek J, et al. The safety of long-acting      beta-agonists among patients with asthma using inhaled cortico-steroids:      systematic review and metaanalysis. Am J Respir Crit Care Med      2008;178(10):1009–16.

  2. McMahon AW, Levenson MS,      McEvoy BW, Mosholder AD, Murphy D. Age and risks of FDA-approved      long-acting beta(2)-adrenergic receptor agonists. Pedi-atrics      2011;128(5):e1147–54.

  3. Kersten      ET1, Koppelman      GH2, Thio BJ. Concerns with      beta2-agonists in pediatric asthma - a clinical perspective. Paediatric Respiratory Reviews, 2017;21:80-85

  4. National Asthma      Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3):      Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007.      J Allergy Clin Immunol 2007;120(5      Suppl):S94–138.

  5. Cates CJ, Oleszczuk M,      Stovold E, Wieland LS. Safety of regular formoterol or salmeterol in      children with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane      Database Syst Rev 2012;10:CD010005.

  6. Cates CJ, Jaeschke R,      Schmidt S, Ferrer M. Regular treatment with formoterol and inhaled      steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane      Database Syst Rev 2013;6:CD006924

  7. Barnes PJ. Scientific      rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists      and corticosteroids. Eur Respir J 2002;19(1):182–91.

  8. Tan KS, Grove A, McLean      A, Gnosspelius Y, Hall IP, Lipworth BJ. Systemic corticosteriod rapidly      reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic      patients. Am J Respir Crit Care      Med 1997;156(1): 28–35.

  9. Aziz I, Lipworth BJ. A      bolus of inhaled budesonide rapidly reverses airway subsensitivity and      beta2-adrenoceptor down-regulation after regular inhaled formoterol. Chest      1999;115(3):623–8.

  10. Simons FE, Gerstner TV,      Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in      adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled      glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99(5):655–9.

  11. Fogel RB, Rosario N,      Aristizabal G, Loeys T, Noonan G, Gaile S, et al. Effect of montelukast or      salmeterol added to inhaled fluticasone on exercise-induced      bronchoconstriction in children. Ann Allergy Asthma      Immunol 2010;104(6): 511–7.

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  13. Green SA, Turki J,      Bejarano P, Hall IP, Liggett SB. Influence of beta 2-adrenergic receptor      genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells. Am      J Respir Cell Mol Biol 1995;13(1):25–33.

  14. Basu K, Palmer CN,      Tavendale R, Lipworth BJ, Mukhopadhyay S. Adrenergic beta(2)-receptor      genotype predisposes to exacerbations in steroid-treated asthmatic      patients taking frequent albuterol or salmeterol. J      Allergy Clin Immunol 2009; 124(6):1188–94.

  15. Zuurhout MJ, Vijverberg      SJ, Raaijmakers JA, Koenderman L, Postma DS, Koppel-man GH, et al. Arg16      ADRB2 genotype increases the risk of asthma exacerbation in children with      a reported use of long-acting beta2-agonists: results of the pacman      cohort. Pharmacogenomics 2013;14(16):1965–71

  16. Lemanske      RF Jr1, Mauger      DT, Sorkness      CA, Jackson      DJ, Boehmer      SJ, Martinez      FD, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled      asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010      Mar 18;362(11):975-85.


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批阅编号: CN-8819,  有效期至 2020-1-18

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