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结直肠癌肝转移 综述:结直肠癌肝转移的治疗

来源:[db:出处] 2020年08月01日 16:05   作者:fashion 结直肠癌肝转移 病人 并发症

美国结直肠癌(CRC)是危胁健康的首要疾病,2012年新发140,000例,国际规模内CRC是导致癌症逝世的第二大原因。因为查看防备和医治的改进,CRC逝世率逐步下降,1年和5年生计率为83.2%和64.3%,但一旦呈现远处器官搬运,5年生计率就降至11.7%。

CRC最常见搬运方位是肝脏,约25%患者初起就表现为肝搬运,还有30%在疾病过程中发展为肝搬运。肝脏搬运占CRC逝世的2/3,因而CRC肝搬运(CLM)的多学科医治非常重要。

美国的Margaret E. Clark 医生在J Gastrointest Oncol上发表文章,论述结直肠癌肝搬运治好的金规范是手术医治,现在有几种彻底治好手术规范并存;以及关于不适宜手术的患者怎么采纳办法延伸生计,供给姑息医治。

手术切除

肝切除是CLM的医治手法,5年生计率35-58%,西方肝切除最常见的适应症就是CLM。并发症和逝世率别离小于30%和3%。多种风险要素是独立预后标志,包含年纪、原发肿瘤分期、术前CEA水平、无病距离、肝肿瘤巨细、搬运数量、切除边际和是否存在肝外搬运。这些要素归纳运用,挑选出10-20%CLM患者适宜手术医治。

1990年Fong等建立了临床预后评分,断定了7个肝搬运切除后显着影响生计的要素,前2位是阳性边际和肝外搬运,这类患者逝世风险是基线值的1.7倍。作者以为这2个要素应当作为肝切除的相对禁忌症。

其他5个要素是无病生计期小于12个月,肿瘤数目多于1个,术前CEA>200,原发肿瘤淋巴结阳性,肿瘤>5 cm。每个要素积1分。5个要素为0分患者5年生计率60%,5分患者则仅为14%,0-2分是预后好的提示,3-4分预后相对差,切除医治后应当有辅佐医治保驾。

评分5的患者,切除后如无有用的辅佐医治或不进入辅佐医治实验是不恰当的。现在这个评分仍在运用,但最近的剖析显现即便5分患者5年生计也可达31%,这种改进或许同多种要素有关,如更有用的化疗、扩展医治适应症。最近的研讨提示只要搬运灶≥8个且一起伴有炎症性肿瘤反响的患者不能从手术切除中获益。

传统上大大都研讨首要考虑临床病理要素决议哪些患者能从肝切除中获益,现在要点已转换为是否肝内和肝外搬运能够彻底切除,一起保证满足的肝功用。彻底肝内切除的界说是至少要有1厘米的肝切缘,有关更满足边际的切当界说正在亲近评价中。根据一系列研讨成果现代化疗已使边际对总生计的影响不那么重要了,只要是边际阴性即可。

从肝内安全移除一切病灶并保证阴性边际依靠于剩余肝(FLR)。假如预期FLR≤40%,应对一切患者按规范核算办法进行核算。现在没有到达能够安全实施肝切除手术的最小FLR规范。攻略一般引荐没有肝硬化或其它潜在肝疾病的患者,保存≥20%总肝容积,有严峻脂肪化或化疗患者应>30%,肝硬化患者应>40%。

许多研讨特别重视扩展肝切除,显现FLR ≤25%时,并发症率、ICU住院时刻和总住院时刻延伸。另一种评价切除安全性的办法是FLR与体重的比率,≤0.5%时患者呈现肝功不全和逝世的风险显着添加。

肝外搬运

对部分有肝外搬运(EHD)的患者肝切除后长时刻生计也是或许的。大都研讨显现彻底切除EHD长生计首要依靠EHD方位。CLM伴有肺搬运生计最好,椎旁淋巴结和腹腔搬运OS较差,多部位和主动脉或腹腔淋巴结搬运预后差。OS在EHD组显着差于无EHD患者,5年生计19-38%,而只进行化疗的患者缺乏5%。

最近一项研讨归入22个研讨共1142名伴有EHD和CLM的患者,并发症和逝世率别离为28%和1%,与独自CLM切除的成果类似。这篇研讨发现R0切除患者中位5年总生计25%。

曾经就留意到EHD患者的生计与EHD方位有关,肺EHD中位5年总生计是27%,门脉-下腔静脉结节者17%,腹腔搬运8%,多位点搬运为7%。需求留意的是肺EHD与CLM并存患者生计更长是因为肝切除与肺切除是分步进行的,或许存在挑选偏倚,也就是说肺内病灶进一步发展的患者或许就不再承受手术医治了。

还要看一下CLM并有腹腔搬运的状况,最近一项多中心研讨中,523名患者伴有CRC腹腔搬运,77人有CLM,CLM对总人群的OS无影响,但对R0切除腹腔搬运的患者OS则有影响。作者以为假如腹腔搬运评分较高时,肝搬运只应作为相对禁忌症。总归,经过仔细挑选患者,彻底切除CLM和EHD能延伸这类患者生计。

一起发生的肝搬运

肝搬运既有一起肝搬运也有异时肝搬运,现在许多研讨专心于是否一起CLM生计更差。关于可切除患者要做的决议是分期切除仍是同期切除。同期切除的并发症和逝世率高,但最近研讨显现同期切除的并发症及围手术期逝世率与分期切除类似,远期成果也未发现任何差异。

最近一项meta剖析分期切除与同期切除的癌症自身成果没有不同,并且同期切除患者的总住院时刻更短、并发症更少。回忆性研讨也显现即便是大部分肝切除时同期切除和分期切除的并发症和逝世率是类似的。

对部分患者同期切除安全性更好,但大大都研讨以为分期切除挑选偏倚更大,预期有更多并发症的患者一般给予分期手术。对部分患者同期切除是优选计划,这样防止二次手术、前期完结手术医治,更早开端辅佐医治。

根据专家一致在分期手术中是先进行肝切除仍是结直肠原发肿瘤先切除首要根据原发肿瘤的合并症,如是否有堵塞、穿孔、出血、在原发肿瘤医治过程中边际性可切除CLM是否发展。

同期医治要根据肝和原发肿瘤切除的复杂性和患者合并症来决议。关于直肠癌来说先行肝切除比较适宜,这样能够防止直肠放疗时肝脏无法承受医治。同期医治中典型的是先行肝切除,这样中心静脉压力较低。不管哪种次序,在二个切除方位都要到达R0切除。

假如肝搬运不行切除,原发肿瘤切除不能改进生计,只要当部分症状选用其它办法不能很好操控时才实施。

改进切除的办法

假如预期FLR为边际性时有几个挑选用以改进FLR,包含全身化疗、门静脉栓塞(PVE)、二期肝切除和肝离断结合门静脉结扎(ALPPS)。

全身化疗

关于不能切除的患者,全身化疗仍是规范一线医治,关于初始不能切除的CLM,全身化疗能在必定程度上削减肿瘤负荷,使切除可执行。假如初起是因为解剖方位不答应,术前化疗可使彻底切除率达12.5-32.5%。最常用的化疗计划包含FOLFOX和FOLFIRI,最近还选用单克隆抗体如贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗添加医治反响率。

肝脏脂肪变或脂肪性肝炎和运用氟脲嘧啶及伊立替康医治有关,肝窦扩张和充血在奥沙利铂运用时刻较长时也能够看到,脂肪性肝炎和肝窦危害与添加围手术期并发症有关,脂肪性肝炎与添加逝世率相关。

医治超越6个阶段时并发症添加。Scoggins发现新辅佐化疗均匀4.2个月时逝世率和并发症无添加,脂肪性肝炎内行新辅佐化疗的肥胖患者中更常见。贝伐单抗联合化疗不添加并发症,但需在术前停药6-8周。数据标明贝伐单抗联合奥沙利铂或许阻挠肝窦危害。现在无揭露发表文章标明西妥昔单抗与帕尼单抗能够直接导致肝危害。

大约2/3患者在结直肠癌搬运切除后呈现复发。可切除搬运是否需求术前化疗?EORTC实验中可切除搬运患者承受6周期FOLFOX围手术期化疗+手术或直接手术,发现新辅佐化疗组患者3年无病生计改进。这项研讨尚缺乏以评价对总生计的影响,随访研讨显现二组OS无不同。

回忆性研讨成果改动较大。Adam发现新辅佐化疗不改进异时单发搬运的生计,只添加并发症;Zhu发现2个以上不良预后要素患者重新辅佐化疗获益;Malik回忆性查看了600余名患者,未发现DFS和OS在新辅佐化疗组和直接手术组的不同;Reddy大型多中心回忆性研讨可切除一起结直肠癌肝搬运,发现肝切除后化疗添加OS,而非新辅佐化疗。

这些成果的改动导致专家定见的不同,如切除是否应当尽早进行,大大都患者的新辅佐化疗继续时刻应稳重挑选等。

门静脉栓塞

PVE用于术前医治边际性FLR以添加切除医治的安全性。生理反响指萎缩-过度增生归纳征(AHC),有或许添加门脉向非栓塞肝叶的血流。PVE在部分麻醉下、印象学指导下进行。至少需求3周才干到达肝再生安稳状况。

FLR过度增生削减术后肝功衰竭风险、答应实施治好性扩展肝切除,特别适用那些小的FLR处于可切除边际的患者。PVE可使FLR添加7-27%。靛氰绿排泄实验和99mTc-GSA 闪耀扫描法实验用于检测PVE后的功用状况,看起来功用状况的改进显着强于、快于过度增生。

PVE是安全的,并发症发生率少于10%,PVE使切除率超越60%,R0切除在实施切除的患者中超越70%。PVE后走肝手术也比较安全,并发症为19-55%,围手术期逝世率1-7%。

可是存在一个问题就是PVE后不管是栓塞仍对错栓塞部位肿瘤成长率或许添加。这个假说根据如下:经过添加肝动脉和门脉血流,能够添加部分成长因子水平,导致肿瘤成长。几项研讨证真实结直肠癌肝搬运中确实存在这种状况。

在PVE和手术之间参加化疗能够减慢这种发展,改进长时刻生计。因为添加成长率这一学说,也有研讨讨论贝伐单抗是否可潜在影响PVE后的肿瘤成长,但未达统计学含义。开端以为假如患者继续新辅佐化疗能够下降肝过度增生,但最近研讨显现这一主意是过错的,化疗对肝脏过度增生没有抑制效果。

PVE禁忌症大部分是相对的,包含肿瘤侵袭门脉、门脉血栓、严峻门脉高压、无法纠正的凝血反常、肾功不全和胆道扩张缺乏以FLR的引流。

PVE后3-6周行图画查看评价过度增生的程度,断定患者新的FLR,决议治好性切除是否可行。

二期肝切除

二期肝切除能切除那些初始不行切除的肝搬运,同单纯化疗患者比较改进生计。二期切除一般在化疗4-6个周期后进行。先进行图画复查,医治有反响或安稳的患者行第一期肝切除。

第一期切除一般是切除FLR上的一切搬运灶,切除规模尽或许要小,并防止肝门切除和危害对侧肝脏。此刻一般需求PVE以添加第2次切除前的FLR。行PVE前切除FLR上的一切搬运以防止添加肿瘤成长率。

4-6周后,此期能够化疗也能够不行化疗,重复印象学查看评价肝脏再生状况,然后走二期肝切除。第一期肝切除后并发症约11-17%,无逝世。一期后并发症应尽或许少以保证二期切除,单纯一期切除对生计无获益。

76-87%的一期切除后患者可再承受二期手术。二期R0切除率58-79%,3年OS 50-84%。生计时刻反响的是杰出肿瘤生物学特征和彻底肝搬运的切除。

肝离断结合门静脉结扎/原位肝脏离断术

ALPPS是PVE外的另一种办法用于添加FLR。这是一种还处于发展阶段的办法,显现了杰出的运用远景。一期进行探查术,行右门静脉结扎,为了将来进一步实施扩展右肝切除术,沿镰状韧带的右侧别离肝本质,或是沿Cantile线进行别离。一周后进行CT 容量查看,很快进行第2次手术切除受损肝脏。

ALPPS添加FLR规模在63-87%,并发症53-71%,逝世率0-22%。近期报导的ALPPS逝世率较低仅4.7-5.6%,或许与技能和适应症的完善有关。但在肝胆管癌患者伴有术前胆汁瘀积和胆管集合时并发症和逝世率特别高,一些作者质疑这些患者作为适应症是否适宜。这项技能的本质不同以往,现在尚无长时刻肿瘤学成果的研讨。

ALPPS优于PVE首要在于完结手术所需距离较短。这种短距离能防备肿瘤发展,技能上也优于传统二期肝切除手术,较少呈现粘连,快速康复,尽早开端辅佐医治。ALPPS同PVE相同,常见失利原因包含疾病发展和未取得预期的FLR。

同PVE的FLR过度增生比较,ALPPS的FLR过度增生少于10天,而PVE至少要3周。ALPPS需求如此少的时刻是因为ISS,ISS使IV段肝脏与血管彻底脱离阻挠左边和右叶间构成侧支循环。

当患者行PVE后没有取得满足的过度增生时,ALPPS仍可继续运用以使患者转化为可手术,一般这样的患者内行原位肝横切后都会在3天内就有快速成长,均匀容积添加63%。

不行切除的肝搬运

融化医治

融化医治包含射频融化(RFA),微波融化(MWA)和冷冻融化。温度融化是经过改动搬运部位温度使细胞当即逝世。融化医治的优势是能尽或许的保存肝本质,运用经皮或内镜办法,且不影响将来医治的挑选,并发症较低。

融化技能是经过满足的温度改动发生不行逆的温度危害到达杀伤肿瘤细胞及周边正常肝安排细胞,这个改动称作凝固性坏死。RFA是最常用的融化医治,首要用于医治CLM。这些办法的约束是受肿瘤巨细以及探针的影响,现在已许多用于不行切除或显着并发症的患者。

RFA

RFA是在印象学指引下将电极置入肿瘤,射频或是温度能量用于损坏细胞和周围正常肝安排。特异的、高频交流电发生电凝止血和蛋白变性。60度时细胞当即逝世,发生融化带。

RFA既能够经皮进行,也可经内镜进行或是开腹进行。RFA对小于3厘米一个探针就可掩盖的搬运最有用。对较大的危害有必要多个探针穿插以取得充沛的融化,但一般来说技能上比较困难。开腹或腹腔镜置入探针比经皮置入探针更好,一起还兼具探查、术中超声查看肝脏以发现藏匿腹腔和肝搬运。

RFA对探针置入有一些约束。当挨近大血管时易呈现融化不充沛的风险,首要缘于血液在血管中活动将热能从靶点带走。这种热衰退现象能够经过暂时血管堵塞战胜,如普林格尔战略。RFA不应在邻近大胆管结构邻近进行,特别是离肝门只要1-2厘米的当地,会导致胆管狭隘和瘘的风险。

现在关于RFA的癌症成果只要二项II期实验和许多回忆性研讨。RFA医治CLM后的中位生计24-45.3个月,5年OS是18-33%,肝切除中位生计41-80个月,5年OS是48-71%。即便RFA中最低部分复发率也较切除后的部分复发率要差。RFA与切除比较,RFA中的CLM是不行切除的愈加晚期的肝搬运,肝切除能够去除藏匿的肝本质微搬运。

现在有三个临床问题存在:RFA在可切除肝搬运上同肝切除是可比的吗?RFA是否能再现肝切除的治好意图?RFA结合化疗对不行切除CLM是否获益?

第一个问题是最难答复的。许多作者对可切除CLM同不行切除CLM行RFA医治进行回忆性比较,成果当然是RFA在部分操控率上差于切除。比较过程中存在清楚明了的不同,这样得出RFA差于切除的定论必定是有缺陷的。

当然RFA的部分复发率确实更高,这导致生计下降。这些数据支撑切除仍作为可切除CLM的金规范。一些作者主张经过挑选适宜的患者,重复微创办法运用RFA能够战胜部分易复发的缺陷,这个形式同乳癌保乳医治形式类似。

RFA的终究人物应是建立在杰出的辨认RFA和切除内涵的不同优缺陷,这样挑选不同的适应症更好发挥二种医治的优势。

RFA是否能用于可切除CLM患者并获益吗?II期实验EORTC40004中52名不行切除CLM承受了RFA+切除医治,5年OS是43%。Karanicolas选用融化+手术医治不行切除、预后差CLM,5年OS是56%。这些数据支撑RFA用于不行切除CLM,RFA能潜在替代二期肝切除,患者康复更快,更早开端辅佐医治,防止二期手术期间病况发展。

RFA+化疗是否适宜用于不行切除的CLM呢?CLOCC实验随机119名患者进入化疗组或化疗+RFA组。RFA组患者PFS是16.8个月,显着好于单纯化疗组的9.9个月。但实验招募缓慢,无法终究评价OS,无法知道PFS获益是否可转化为OS获益。

MWA

是快速发送高温医治大的肝脏危害的一种医治办法。电极在超声或CT引导下置入肿瘤内,微波凝结器产能并转化为微波,凝固性坏死使细胞逝世安排损坏,这种效果较少依靠安排的改动,在某些方面优于RFA,运用更安全,潜在导致更低的部分复发和并发症。更短的波长使得在不同密度的安排内答应快速加热,较少丢失能量。

但这项技能同RFA比较有2个缺陷,大血管邻近的热衰退效应及炭化后大危害损毁不彻底。这项技能的优点在动物模型上已很好的表现。MWA对大于3厘米的危害或许获益更多,因为同RFA比起来,脱水和炭化好像就不那么重要了。

最近的多中心实验显现了只要6%的低部分复发率,但是最大的效果表现在≥3 cm危害的无复发生计上,同RFA的研讨成果正好相反。同RFA相同,MWA也未很好的研讨,理论上的获益仍未清晰的转化成为临床成果的改进。

冷冻融化

冷冻融化包含液氮或氩气在超声引导下分发至肝肿瘤内。在快速冰冻过程中冰晶能损坏细胞结构,杀死肿瘤细胞。冷冻融化已不再受追捧,首要因为同RFA比较高并发症和复发率。并发症中有一个致死性的并发症冷休克,表现为低温、凝血反常、呼吸衰竭和肾衰。

肝动脉输注

肝动脉输注(HAI)经过泵与导管衔接,导管再植入肝十二指肠动脉,导管头置入肝十二指肠-肝动脉接合部。这种医治可与全身化疗联合运用,一起还可加用开腹或腹腔镜肝切除或RFA。

经过肝动脉化疗能够削减毒性,这是因为肝搬运癌简直只由肝动脉供血,而正常肝安排首要从门脉取得血供。化疗药直接效果添加细胞毒药物数量,而不添加全身副效果。因为肝脏高才能吸取FUDR,肝动脉给药简直能够运用适当全身化疗的药物剂量,但却不添加毒性。

I和II期HAI研讨显现反响率在以往医治过的患者是52-75%,而对未曾化疗过的患者反响率更高。HAI能使不行切除的CLM转化为可切除的。联合HAI和全身化疗显现反响率超越90%,24-47%的患者转化为可切除。在未承受过化疗的患者中转化为可切除的比率更高,可达53-57%,其间还包含肝脏严峻受侵的患者。

HAI还用于辅佐医治的研讨,患者首要是CLM切除后高复发风险者,DFS显着提高,但OS无改进。HAI泵注的合并症大约是20%,约一半能够调整后继续医治。胆管硬化是长时刻并发症,能够经过胆管支架处理,不影响OS。

放化疗

经动脉放化疗(TACE)能够选用传统办法如运用乳胶或乙碘油联合化疗输注,或是运用药物洗脱珠负载的伊立替康(DEBIRI-TACE)。没有人比较这二种办法,一般是各个学院各有偏好。

DEBIRI开端在2006年报导,同放射栓塞(RE)比较,毒理数据显现更为严峻的栓塞后并发症,40%患者右上腹痛苦,80%呈现发热,27%厌恶,70%呈现转氨酶升高。虽然存在这么多症状,78%患者可取得医治反响,超越90%患者陈述状况改进超越4个月,中位反响率继续时刻达6个月,中位生计25个月。

一项前瞻性随机研讨结直肠肝搬运、规范化疗无效的患者,随机分入DEBIRI或FOLFIRI化疗。DEBIRI组中位生计显着改进为22个月,FOLFIRI组为15个月。

RE

RE是研讨最透澈的栓塞技能用于医治CLM。RE中能够运用选用90Y,有二种商业化的微粒,一种包含生物兼容的树脂(SIR-Spheres),另一种包含玻璃(TheraSphere)。累及门脉是SIR-Spheres的禁忌症。最常见的副反响是胃肠道毒性。

削减毒性的第一步是进行腹主动脉和肠系膜上动脉散布的X线查看,并头绪化肝动脉网络。胃肠道溃疡与来自于养分胃肠道的肝外动脉中的微粒有关。Tc99 m大颗粒聚合蛋白扫描用于医治前评价是否存在动静脉短路并断定非靶器官,如胃肠道和肺。

肺分流部分(LSF)根据图画和剂量削减来核算。毒性一般是细微的,可在1-4周内自行缓解,症状包含疲惫、腹痛、厌恶、厌食。反响率12.9-35.5% ,其间24-65%取得疾病安稳。90Y的中位OS是10.2-12.6个月,这是在化疗失利后患者取得的。

体外照耀

历史上体外放射医治并不用于肝肿瘤,因为获益与肝毒性间的医治窗很小。立体定向放射医治,初始用于神经外科,能够向靶部位准确发送高浓聚的离子射线,称为体部立体定向放射医治。1年或2年部分操控率是67-100%和55-92%,中位生计20.5-34个月。

Chang陈述结直肠癌肝搬运部分操控率是剂量依靠性的,如剂量≥42 Gy则18个月的部分操控率是84%,而<42 Gy则只要43%。据此作者引荐应总剂量42 Gy,分3次照耀。

定论

对可切除的CLM仍应进行手术。关于拟行扩展切除的愈加发展期的患者有许多挑选,如全身化疗、PVE、二期肝切除、融化和HAI。但较少有III期实验比较这些医治形式,挑选何种医治首要与患者有关。

医治肝搬运需求多学科协作,而关于医治CLM的一切医治办法的常识不断在更新。假如患者阅历某种医治形式以添加切除或许,这是医治的首要意图。假如患者继续无法切除,那么医治首要以延伸无发展生计和总生计为意图。


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